Všetci nás ako deti učili, že existuje 5 zmyslov: zrak, chuť, zvuk, čuch a hmat. Počiatočné štyri zmysly využívajú jasné, zreteľné orgány, ako sú oči, chuťové poháriky, uši a nos, ale ako presne sa telesné zmysly dotýkajú? Dotyk sa prejavuje celým telom, zvnútra aj zvonka. Neexistuje jediný orgán, ktorý by bol zodpovedný za vnímanie dotyku. V celom tele sú skôr drobné receptory alebo nervové zakončenia, ktoré snímajú dotyk tam, kde k nemu dochádza, a vysielajú signály do mozgu s informáciami o type dotyku, ku ktorému došlo. Ako chuťový pohárik na jazyku deteguje chuť, mechanoreceptory sú žľazy v koži a na iných orgánoch, ktoré detegujú pocity dotyku. Sú známi ako mechanoreceptory pretože sú navrhnuté tak, aby zisťovali mechanické vnemy alebo rozdiely v tlaku.

 

Úloha mechanoreceptorov

 

Človek pochopí, že zažil pocit, keď orgán zodpovedný za objav tohto špecifického zmyslu pošle správu do mozgu, ktorý je primárnym orgánom, ktorý spracováva a usporiada všetky informácie. Správy sa posielajú zo všetkých oblastí tela do mozgu cez drôty označované ako neuróny. Existujú tisíce malých neurónov, ktoré sa rozvetvujú do všetkých oblastí ľudského tela a na koncoch mnohých z týchto neurónov sú mechanoreceptory. Aby sme demonštrovali, čo sa stane, keď sa dotknete predmetu, použijeme príklad.

 

Predstavte si, že vám na ruke pristane komár. Kmeň tohto hmyzu, taký ľahký, stimuluje mechanoreceptory v tejto konkrétnej oblasti ramena. Tieto mechanoreceptory posielajú správu pozdĺž neurónu, ku ktorému sú pripojené. Neurón sa pripojí až k mozgu, ktorý dostane správu, že sa niečo dotýka vášho tela v presnej polohe špecifického mechanoreceptora, ktorý správu vyslal. Mozog bude konať podľa tejto rady. Možno to povie očiam, aby sa pozreli na oblasť ruky, ktorá detekovala podpis. A keď oči povedia mozgu, že na paži je komár, mozog môže povedať ruke, aby ho rýchlo švihla preč. Tak fungujú mechanoreceptory. Účelom nižšie uvedeného článku je demonštrovať, ako aj podrobne diskutovať o funkčnej organizácii a molekulárnych determinantoch mechanoreceptorov.

 

Touch Sense: Funkčná organizácia a molekulárne determinanty mechanosenzitívnych receptorov

 

abstraktné

 

Kožné mechanoreceptory sú lokalizované v rôznych vrstvách kože, kde detegujú široké spektrum mechanických podnetov, vrátane ľahkého štetca, natiahnutia, vibrácií a škodlivého tlaku. Tejto rozmanitosti stimulov zodpovedá rôznorodá škála špecializovaných mechanoreceptorov, ktoré reagujú na kožnú deformáciu špecifickým spôsobom a prenášajú tieto stimuly do vyšších mozgových štruktúr. Štúdie mechanoreceptorov a geneticky ovládateľných zmyslových nervových zakončení začínajú odhaľovať mechanizmy vnímania dotyku. Práca v tejto oblasti poskytla výskumníkom dôkladnejšie pochopenie organizácie obvodov, ktoré sú základom vnímania dotyku. Nové iónové kanály sa objavili ako kandidáti na transdukčné molekuly a vlastnosti mechanicky hradlových prúdov zlepšili naše chápanie mechanizmov adaptácie na hmatové podnety. Tento prehľad zdôrazňuje pokrok dosiahnutý pri charakterizácii funkčných vlastností mechanoreceptorov v chlpatej a lysej koži a iónových kanáloch, ktoré detegujú mechanické vstupy a tvarujú adaptáciu mechanoreceptorov.

 

Kľúčové slová: mechanoreceptor, mechanosenzitívny kanál, bolesť, koža, somatosenzorický systém, dotyk

 

úvod

 

Dotyk je detekcia mechanického stimulu dopadajúceho na kožu, vrátane neškodných a škodlivých mechanických stimulov. Je to nevyhnutný zmysel pre prežitie a vývoj cicavcov a ľudí. Kontakt pevných predmetov a tekutín s pokožkou poskytuje potrebné informácie centrálnemu nervovému systému, ktorý umožňuje skúmanie a rozpoznávanie prostredia a iniciuje lokomóciu alebo plánovaný pohyb ruky. Dotyk je veľmi dôležitý aj pre učňovské vzdelanie, sociálne kontakty a sexualitu. Hmat je najmenej zraniteľným zmyslom, hoci pri mnohých patologických stavoch môže byť skreslený (hyperestézia, hypoestézia).1-3

 

Dotykové reakcie zahŕňajú veľmi presné kódovanie mechanických informácií. Kožné mechanoreceptory sú lokalizované v rôznych vrstvách kože, kde detegujú široké spektrum mechanických podnetov, vrátane ľahkého štetca, naťahovania, vibrácií, vychyľovania vlasov a škodlivého tlaku. Tejto rozmanitosti stimulov zodpovedá rôznorodá škála špecializovaných mechanoreceptorov, ktoré reagujú na kožnú deformáciu špecifickým spôsobom a prenášajú tieto stimuly do vyšších mozgových štruktúr. Somatosenzorické neuróny kože spadajú do dvoch skupín: nízkoprahové mechanoreceptory (LTMR), ktoré reagujú na benígny tlak, a vysokoprahové mechanoreceptory (HTMR), ktoré reagujú na škodlivú mechanickú stimuláciu. Bunkové telá LTMR a HTMR sa nachádzajú v dorzálnych koreňových gangliách (DRG) a kraniálnych senzorických gangliách (gangliá trojklaného nervu). Nervové vlákna spojené s LTMR a HTMR sú klasifikované ako Ap-, Ap- alebo C- vlákna na základe ich rýchlosti vedenia akčného potenciálu. C vlákna sú nemyelinizované a majú najnižšiu rýchlosť vedenia (~2 m/s), zatiaľ čo A? a A? vlákna sú ľahko a silne myelinizované, vykazujú strednú (~12 m/s) a rýchlu (~20 m/s) rýchlosť vedenia. LTMR sú tiež klasifikované ako pomaly alebo rýchlo sa adaptujúce reakcie (SA- a RA-LTMR) podľa ich rýchlosti adaptácie na trvalý mechanický stimul. Ďalej sa rozlišujú podľa kožných koncových orgánov, ktoré inervujú, a ich preferovaných stimulov.

 

Schopnosť mechanoreceptorov detegovať mechanické podnety závisí od prítomnosti iónových kanálov mechanoprevodníkov, ktoré rýchlo transformujú mechanické sily na elektrické signály a depolarizujú receptívne pole. Táto lokálna depolarizácia, nazývaná receptorový potenciál, môže vytvárať akčné potenciály, ktoré sa šíria smerom k centrálnemu nervovému systému. Vlastnosti molekúl, ktoré sprostredkúvajú mechanotransdukciu a adaptáciu na mechanické sily, však zostávajú nejasné.

 

V tomto prehľade poskytujeme prehľad vlastností mechanoreceptorov u cicavcov pri neškodnom a škodlivom dotyku chlpatej a lysej kože. Berieme do úvahy aj nedávne poznatky o vlastnostiach mechanicky hradlových prúdov v snahe vysvetliť mechanizmus adaptácie mechanoreceptorov. Nakoniec preskúmame nedávny pokrok dosiahnutý pri identifikácii iónových kanálov a súvisiacich proteínov zodpovedných za generovanie mechano-govaných prúdov.

 

Neškodný dotyk

 

LTMR spojené s vlasovým folikulom

 

Vlasové folikuly predstavujú miniorgány produkujúce vlasový hriadeľ, ktoré detegujú ľahký dotyk. Vlákna spojené s vlasovými folikulmi reagujú na pohyb vlasov a ich smer spúšťaním sledov akčných potenciálov pri nástupe a odstránení stimulu. Rýchlo sa prispôsobujú receptorom.

 

Mačka a králik. V srsti mačiek a králikov možno vlasové folikuly rozdeliť na tri typy vlasových folikulov, páperové vlasy, strážne srsti a tylotrichské. Dolné chlpy (spodná srsť, vlna, vellus)4 sú najpočetnejšie, najkratšie a najjemnejšie chlpy srsti. Sú zvlnené, bezfarebné a vychádzajú v skupinách po dvoch až štyroch chĺpkoch zo spoločného otvoru v koži. Vlásky strážcov (monotrichy, overhears, tophair)4 sú mierne zakrivené, buď pigmentované alebo nepigmentované, a vychádzajú jednotlivo z úst ich folikulov. Najmenej početné sú tielotrichy, najdlhšie a najhrubšie chĺpky.5,6 Sú pigmentované alebo nepigmentované, niekedy oboje a vychádzajú jednotlivo z folikulu, ktorý je obklopený slučkou kapilárnych krvných ciev. Senzorické vlákna zásobujúce vlasový folikul sa nachádzajú pod mazovou žľazou a pripisujú sa A? alebo vláknami A?-LTMR.7

 

V tesnej blízkosti spodného vlasu, tesne pod úrovňou mazovej žľazy, je prstenec kopijovitých pilo-Ruffini zakončení. Tieto senzorické nervové zakončenia sú umiestnené v špirálovitom smere okolo vlasového drieku v spojivovom tkanive tvoriacom vlasový folikul. Vo vlasovom folikule sú tiež voľné nervové zakončenia, niektoré z nich tvoria mechanoreceptory. Často obklopujú krčnú oblasť tylotrichového folikulu dotykové krvinky (pozri lysú kožu).

 

Vlastnosti myelinizovaných nervových zakončení v chlpatej koži mačiek a králikov boli intenzívne skúmané v období rokov 1930 – 1970 (prehľad v Hamann, 1995).8 Pozoruhodné je, že Brown a Iggo študovali 772 jednotiek s myelinizovanými aferentnými nervovými vláknami v safénových nervoch z mačiek. a králik, majú klasifikované reakcie v troch typoch receptorov, ktoré zodpovedajú pohybom chlpov Downa (receptory typu D), chlpov Guard (receptory typu G) a chlpov Tylotrichova (receptor typu T).9 Všetky reakcie aferentných nervových vlákien boli spojené v rýchlo sa adaptujúcom receptore typu I (RA I) opozíciou k Paciniánskemu receptoru s názvom RA II. Mechanoreceptory RA I detekujú rýchlosť mechanického stimulu a majú ostré hranice. Nezisťujú teplotné výkyvy. Burgess a kol. tiež opísali rýchlo sa adaptujúci receptor poľa, ktorý optimálne reaguje na hladenie pokožky alebo pohyb niekoľkých chĺpkov, čo sa pripisuje stimulácii pilo-Ruffiniho zakončení. Žiadna z odozvy vlasového folikulu sa nepripisovala aktivite vlákna C.10

 

Myšou. Na chrbtovej chlpatej koži myší boli opísané tri hlavné typy vlasových folikulov: cik-cak (okolo 72 %), šidlo/auchene (okolo 23 %) a chránič alebo tylotrich (okolo 5 %).11-14 Kľukaté a šidlo/ Auchenne vlasové folikuly produkujú tenšie a kratšie vlasové stonky a sú spojené s jednou mazovou žľazou. Guard alebo tylotrich vlasy sú najdlhšie z typov vlasových folikulov. Vyznačujú sa veľkou vlasovou cibuľkou spojenou s dvoma mazovými žľazami. Ochranné chĺpky a chĺpky šidla/auchene sú usporiadané v opakovanom, pravidelne rozmiestnenom vzore, zatiaľ čo cik-cak chĺpky husto obývajú oblasti pokožky obklopujúce dva väčšie typy vlasových folikulov [obr. 1 (A1, A2 a A3)].

 

 

Ginty a spolupracovníci nedávno použili kombináciu molekulárno-genetického označovania a somatotopického retrográdneho sledovania na vizualizáciu organizácie periférnych a centrálnych axonálnych zakončení LTMR u myší.15 Ich zistenia podporujú model, v ktorom sú jednotlivé znaky komplexného hmatového stimulu extrahované tromi typmi vlasových folikulov a prenášané prostredníctvom aktivít jedinečných kombinácií Ap-, Ap- a C- vlákien do dorzálneho rohu.

 

Ukázali, že genetické značenie tyrozínhydroxylázy pozitívnych (TH+) DRG neurónov charakterizuje populáciu nepeptidergických senzorických neurónov s malým priemerom a umožňuje vizualizáciu periférnych zakončení C-LTMR v koži. Prekvapivo sa zistilo, že axoneálne vetvy jednotlivých C-LTMR sa arborizujú a tvoria pozdĺžne kopijovité zakončenia, ktoré sú úzko spojené s cikcakom (80 % zakončení) a šidlom/auchene (20 % zakončení), ale nie s tylotrichovými vlasovými folikulmi [obr. 1 (A4)]. Dlho sa predpokladalo, že pozdĺžne kopijovité zakončenia patria výlučne k A?-LTMR, a preto sa neočakávalo, že zakončenia C-LTMR budú tvoriť pozdĺžne kopijovité zakončenia.15 Tieto C-LTMR majú prechodnú adaptáciu v porovnaní s pomaly a rýchlo sa adaptujúcimi myelinizované mechanoreceptory [obr. 2 (Cl)].

 

 

Druhá hlavná identifikovaná populácia sa týka Ap-LTMR zakončení v Awl/Auchenne a cikcak folikuloch, ktoré majú byť porovnané s Downovým vlasovým folikulom, ktorý sa intenzívne študoval u mačky a králika. Ginty a spolupracovníci ukázali, že TrkB je exprimovaný vo vysokých hladinách v podskupine neurónov DRG so stredným priemerom. Intracelulárne záznamy s použitím ex vivo preparátu kožných nervov značených vlákien odhalili, že vykazujú fyziologické vlastnosti vlákien predtým študovaných u mačiek a králikov: vynikajúca mechanická citlivosť (Von Freyov prah < 0.07 mN), rýchle prispôsobenie sa odozvy na nadprahové podnety, stredné vedenie rýchlosti (5.8 � 0.9 m/s) a úzke neohnuté soma hroty.15 Tieto A?-LTMR tvoria pozdĺžne kopijovité zakončenia spojené prakticky s každým cikcakovitým a šidlom/auchene vlasovým folikulom trupu [obr. 1 (A5)].

 

Nakoniec ukázali, že periférne zakončenia rýchlo sa adaptujúceho A? LTMR tvoria pozdĺžne kopijovité zakončenia spojené s ochrannými (alebo tylotrichovými) a šidlovými/auchenovými vlasovými folikulmi [obr. 1 (A6)].15 Okrem toho sú chĺpky strážcov spojené aj s komplexom Merkelových buniek tvoriacim dotykovú kupolu spojenú s A? pomaly sa adaptujúci LTMR [obr. 1 (A7)].

 

Stručne povedané, prakticky všetky cik-cak vlasové folikuly sú inervované kopijovitými zakončeniami C-LTMR aj Ap-LTMR; chĺpky šidla/auchene sú trojnásobne inervované A? rýchlo sa adaptujúce-LTMR, Ap-LTMR a C-LTMR kopijovité zakončenia; Ochranné vlasové folikuly sú inervované A? rýchlo sa adaptujúce-LTMR pozdĺžne kopijovité zakončenia a interagujú s A? pomaly sa prispôsobujúci-LTMR dotykových kupolových zakončení. Každý myší vlasový folikul teda dostáva jedinečné a nemenné kombinácie zakončení LTMR zodpovedajúcich neurofyziologicky odlišným mechanosenzorickým koncovým orgánom. Vzhľadom na iteratívne usporiadanie týchto troch typov vlasov Ginty a spolupracovníci navrhujú, aby chlpatá pokožka pozostávala z iteratívneho opakovania periférnej jednotky obsahujúcej (1) jeden alebo dva centrálne umiestnené ochranné vlasy, (2) ~20 okolitých chĺpkov šidla/auchenne a (3 ) ~80 roztrúsených cik-cak vlasov [obr. 2 (Cl)].

 

Projekcia miechy. Centrálne projekcie A? rýchlo sa adaptujúce LTMR, Ap-LTMR a C-LTMR končia v odlišných, ale čiastočne sa prekrývajúcich laminách (II, III, IV) dorzálneho rohu miechy. Okrem toho sú centrálne terminály LTMR, ktoré inervujú rovnaké alebo susedné vlasové folikuly v rámci periférnej jednotky LTMR, zarovnané tak, aby vytvorili úzky stĺpec LTMR v dorzálnom rohu miechy [obr. 1 (B1)]. Zdá sa teda pravdepodobné, že klin alebo stĺpec somatotopicky organizovaných primárnych senzorických aferentných zakončení v dorzálnom rohu predstavuje zarovnanie centrálnych projekcií Ap-, Ap- a C-LTMR, ktoré inervujú rovnakú periférnu jednotku a detegujú mechanické stimuly pôsobiace na rovnakú malú skupinu vlasových folikulov. Ginty a spolupracovníci odhadujú, že na základe počtu chlpov na trupe a končatinách chlpov na šidle, šidlách a cikcakovitých chlpoch na trupe a končatinách a na počtoch každého podtypu LTMR, Ginty a spolupracovníci odhadujú, že chrbtový roh myši obsahuje 2,000 4,000 – 15 XNUMX stĺpcov LTMR, čo zodpovedá približnému počtu periférnych Jednotky LTMR.XNUMX

 

Okrem toho sú axóny podtypov LTMR navzájom úzko spojené, majú prepletené výbežky a vzájomne prepojené kopijovité zakončenia, ktoré inervujú rovnaký vlasový folikul. Okrem toho, pretože tieto tri typy vlasových folikulov vykazujú rôzne tvary, veľkosti a bunkové zloženie, je pravdepodobné, že budú mať odlišné ohybové alebo vibračné ladiace vlastnosti. Tieto zistenia sú v súlade s klasickými neurofyziologickými meraniami u mačky a králika, čo naznačuje, že A? RA-LTMR a Ap-LTMR môžu byť rozdielne aktivované vychýlením rôznych typov vlasových folikulov.16,17

 

Na záver, dotyk v chlpatej koži je kombináciou: (1) relatívnych počtov, jedinečných priestorových distribúcií a odlišných morfologických a ohybových vlastností troch typov vlasových folikulov; (2) jedinečné kombinácie koncoviek podtypu LTMR spojené s každým z troch typov vlasových folikulov; a (3) rozdielne citlivosti, rýchlosti vedenia, vzory hrotov a adaptačné vlastnosti štyroch hlavných tried LTMR spojených s vlasovými folikulami, ktoré umožňujú mechanosenzorickému systému chlpatej kože extrahovať a preniesť do CNS komplexné kombinácie vlastností, ktoré definujú dotyk.

 

LTMR s voľnými nervami

 

Vo všeobecnosti sú konce C-vlákien v koži HTMR, ale subpopulácia C-vlákien nereaguje na škodlivý dotyk. Táto podskupina hmatových aferentných vlákien C (CT) predstavuje odlišný typ nemyelinizovaných, nízkoprahových mechanoreceptívnych jednotiek existujúcich vo chlpatej, ale nie lysej koži ľudí a cicavcov [obr. 1 (A8)].18,19 CT sa vo všeobecnosti spájajú s vnímaním príjemnej hmatovej stimulácie pri telesnom kontakte.20,21

 

CT aferenty reagujú na vtlačovacie sily v rozsahu 0.3 – 2.5 mN a sú teda rovnako citlivé na deformáciu kože ako mnohé z A? Adaptačné charakteristiky CT aferentov sú teda stredné v porovnaní s pomaly a rýchlo sa adaptujúcimi myelinizovanými mechanoreceptormi. Recepčné polia ľudských CT aferentácií majú zhruba okrúhly alebo oválny tvar. Pole pozostáva z jedného až deviatich malých citlivých škvŕn rozmiestnených na ploche do 19 mm35 Myšie homológne receptory sú organizované vo vzore nesúvislých škvŕn pokrývajúcich asi 2.22 – 50 % plochy chlpatej kože [obr. 60 (C2)].2

 

Dôkazy od pacientov bez myelinizovaných hmatových aferentov naznačujú, že signalizácia v CT vláknach aktivuje ostrovnú kôru. Keďže tento systém je slabý v kódovaní diskriminačných aspektov dotyku, ale dobre sa hodí na kódovanie pomalého, jemného dotyku, CT vlákna vo chlpatej koži môžu byť súčasťou systému na spracovanie príjemných a spoločensky relevantných aspektov dotyku.24 Aktivácia CT vlákna môže tiež majú úlohu pri inhibícii bolesti a nedávno sa navrhlo, že zápal alebo trauma môžu zmeniť vnem prenášaný LTMR s C-vláknom z príjemného dotyku na bolesť.25,26

 

Ktorá dráha CT-aferentných ciest zatiaľ nie je známa [obr. 1 (B2)], ale boli zdokumentované nízkoprahové hmatové vstupy do spinothalamických projekčných buniek27, čo potvrdzuje dôveryhodnosť správ o jemných kontralaterálnych deficitoch detekcie dotyku u ľudských pacientov po deštrukcii týchto dráh po chordotómii.28

 

LTMR v lysej koži

 

Komplexy Merkelových buniek a neuritov a dotyková kupola. Merkelová (1875) ako prvá podala histologický popis zhlukov epidermálnych buniek s veľkými laločnatými jadrami, ktoré nadväzujú kontakt s predpokladanými aferentnými nervovými vláknami. Predpokladal, že si podriaďujú hmat tým, že ich nazývajú Tastzellen (hmatové bunky). U ľudí sú komplexy Merkelových buniek obohatené v oblastiach citlivých na dotyk, nachádzajú sa v bazálnej vrstve epidermis na prstoch, perách a genitáliách. Vyskytujú sa aj v chlpatej koži v nižšej hustote. Komplex Merkelovej bunky a neuritov pozostáva z Merkelovej bunky v tesnej blízkosti zväčšeného nervového zakončenia z jedného myelinizovaného A? vlákno [obr. 1 (C1)] (prehľad v Halata a spolupracovníci).29 Na epidermálnej strane vykazuje Merkelová bunka prstovité výbežky siahajúce medzi susednými keratinocytmi [obr. 1 (C2)]. Merkelove bunky sú epidermálne bunky odvodené od keratinocytov.30,31 Termín dotyková kupola bol zavedený na pomenovanie veľkej koncentrácie komplexov Merkelových buniek vo chlpatej koži prednej labky mačky. Dotyková kupola môže mať až 150 Merkelových buniek inervovaných jedným Ap-vláknom a u ľudí okrem Ap-vlákien môže A? a pravidelne boli prítomné aj C-vlákna.32-34

 

Stimulácia komplexov Merkelových buniek má za následok pomaly sa adaptujúce reakcie typu I (SA I), ktoré pochádzajú z prerušovaných receptívnych polí s ostrými hranicami. Nedochádza k spontánnemu výtoku. Tieto komplexy reagujú na hĺbku vtlačenia kože a majú najvyššie priestorové rozlíšenie (0.5 mm) z kožných mechanoreceptorov. Prenášajú presný priestorový obraz hmatových podnetov a navrhuje sa, aby boli zodpovedné za rozlišovanie tvaru a textúry [obr. 2 (B1)]. Myši bez Merkelových buniek nedokážu rozpoznať textúrované povrchy nohami, zatiaľ čo tak robia pomocou fúzov.35

 

Či sú Merkelová bunka, senzorický neurón alebo oboje miestami mechanotransdukcie, je stále predmetom diskusie. U potkanov fototoxická deštrukcia Merkelových buniek ruší SA I odpoveď.36 U myší s geneticky potlačenými Merkelovými bunkami SA I odpoveď zaznamenaná ex vivo prípravou kože/nervu úplne vymizla, čo dokazuje, že Merkelove bunky sú potrebné na správne kódovanie Merkelovej Avšak mechanická stimulácia izolovaných Merkelových buniek v kultúre motoricky riadeným tlakom negeneruje mechanicky riadené prúdy.37 Keratinocyty môžu hrať dôležitú úlohu v normálnom fungovaní komplexu Merkelových buniek a neuritov. Procesy podobné prstom Merkelovej bunky sa môžu pohybovať s deformáciou kože a pohybom buniek epidermis, a to môže byť prvý krok mechanickej transdukcie. Je zrejmé, že podmienky potrebné na štúdium mechanickej citlivosti Merkelových buniek ešte musia byť stanovené.

 

Ruffiniho zakončenia. Ruffini koncovky sú tenké zapuzdrené senzorické koncovky v tvare cigary spojené s A? nervových zakončení. Ruffini zakončenia sú malé valčeky spojivového tkaniva usporiadané pozdĺž dermálnych kolagénových vlákien, ktoré sú zásobované jedným až tromi myelinizovanými nervovými vláknami s priemerom 4�6�m. Až tri valce rôznej orientácie v derme sa môžu spojiť a vytvoriť jeden receptor [obr. 1 (C3)]. Štrukturálne sú zakončenia Ruffini podobné orgánom Golgiho šľachy. Sú široko exprimované v derme a boli identifikované ako pomaly sa adaptujúce kožné mechanoreceptory typu II (SA II). Na pozadí spontánnej nervovej aktivity je pomaly sa prispôsobujúci pravidelný výboj vyvolaný kolmou nízkou silou udržiavanou mechanickou stimuláciou alebo účinnejšie dermálnym naťahovaním. Odpoveď SA II pochádza z veľkých receptívnych polí s nejasnými hranicami. Ruffiniho receptory prispievajú k vnímaniu smeru pohybu objektu prostredníctvom vzoru natiahnutia kože [obr. 2 (A2)].

 

U myší sa reakcie SA I a SA II dajú oddeliť elektrofyziologicky v prípravku nerv-koža ex vivo.40 Nandasena a spolupracovníci uviedli imunolokalizáciu akvaporínu 1 (AQP1) v periodontálnych Ruffiniho zakončeniach rezákov potkana, čo naznačuje, že AQP1 sa podieľa na udržiavanie dentálnej osmotickej rovnováhy potrebnej pre mechanotransdukciu.41 Periodontálne Ruffiniho zakončenia tiež vyjadrovali predpokladaný mechanosenzitívny iónový kanál ASIC3.42

 

Meissnerove krvinky. Meissnerove telieska sú lokalizované v dermálnych papilách lysej kože, najmä v dlaniach a chodidlách, ale aj v perách, jazyku, tvári, bradavkách a genitáliách. Anatomicky pozostávajú zo zapuzdreného nervového zakončenia, pričom puzdro je vyrobené zo sploštených podporných buniek usporiadaných ako horizontálne lamely zapustené do spojivového tkaniva. Existuje jedno nervové vlákno A? aferenty spojené na telieska [obr. 1 (C4)]. Akákoľvek fyzická deformácia telieska spustí salvu akčných potenciálov, ktoré rýchlo ustanú, tj rýchlo sa adaptujú na receptory. Keď sa stimul odstráni, teliesko znovu nadobudne svoj tvar a pri tom vytvára ďalšiu salvu akčných potenciálov. Vďaka svojej povrchovej polohe v derme tieto krvinky selektívne reagujú na pohyb kože, hmatovú detekciu pošmyknutia a vibrácie (20�40 Hz). Sú citlivé na dynamickú pokožku – napríklad medzi pokožkou a predmetom, s ktorým sa manipuluje [obr. 2 (A1)].

 

Pacinovské krvinky. Paciniánske telieska sú hlbšie mechanoreceptory kože a sú najcitlivejším zapuzdreným kožným mechanoreceptorom pohybu kože. Tieto veľké vajcovité telieska (dĺžka 1 mm) vyrobené zo sústredných lamiel vláknitého spojivového tkaniva a fibroblastov vystlaných plochými modifikovanými Schwannovými bunkami sú exprimované v hlbokej dermis.43 V strede telieska, v dutine naplnenej tekutinou, nazývanej vnútorný bulbus , končí jedno jediné A? aferentné nemyelinizované nervové zakončenie [obr. 1 (C5)]. Majú veľké receptívne pole na povrchu pokožky s obzvlášť citlivým stredom. U mutantných myší c-Maf je narušený vývoj a funkcia niekoľkých rýchlo sa adaptujúcich typov mechanoreceptorov. Najmä Pacinove telieska sú silne atrofované.44

 

Pacinove telieska vykazujú veľmi rýchlu adaptáciu ako odpoveď na vrúbkovanie kože, rýchlo sa adaptujúci nervový výboj II (RA II), ktorý je schopný sledovať vysokú frekvenciu vibračných stimulov a umožňuje vnímanie vzdialených udalostí prostredníctvom prenášaných vibrácií.45 Pacinove telieska aferenty reagujú na trvalú indentáciu s prechodnou aktivitou pri nástupe a odsadení stimulu. Nazývajú sa tiež detektory zrýchlenia, pretože dokážu zistiť zmeny v sile stimulu a ak sa rýchlosť zmeny stimulu zmení (ako sa to deje pri vibráciách), ich odozva sa stane úmernou tejto zmene. Pacinove telieska vnímajú hrubé zmeny tlaku a predovšetkým vibrácie (150�300 Hz), ktoré dokážu rozpoznať aj na centimetre [obr. 2 (A3)].

 

Tonická odpoveď bola pozorovaná v dekapsulovanom Pacinovom teliesku.46 Okrem toho intaktné Pacinove telieska reagujú trvalou aktivitou počas konštantných indentačných stimulov, bez zmeny mechanických prahov alebo frekvencie odozvy, keď je signalizácia sprostredkovaná GABA blokovaná medzi lamelovou gliou a nervovým zakončením.47 neneurónové zložky Pacinovho telieska môžu mať dvojitú úlohu pri filtrovaní mechanického stimulu, ako aj pri modulácii vlastností odozvy senzorického neurónu.

 

Projekcie miechy. Projekcie Ap-LTMR v mieche sú rozdelené do dvoch vetiev. Hlavná centrálna vetva stúpa v mieche v ipsilaterálnych chrbtových stĺpcoch na cervikálnu úroveň [obr. 1 (B3)]. Sekundárne vetvy končia v dorzálnom rohu v laminách IV a interferujú napríklad s prenosom bolesti. To môže zmierniť bolesť ako súčasť ovládania brány [obr. 1 (B4)].48

 

Na cervikálnych úrovniach sa axóny hlavnej vetvy oddeľujú na dva trakty: trakt strednej čiary obsahuje gracilný zväzok prenášajúci informácie z dolnej polovice tela (nohy a trup) a vonkajší trakt obsahuje klinovitý zväzok prenášajúci informácie z hornej polovice tela (ruky a trup) [obr. 1 (B5)].

 

Primárne hmatové aferenty vytvárajú svoju prvú synapsiu s neurónmi druhého rádu v dreni, kde vlákna z každého traktu synapsujú v jadre rovnakého mena: synapsia axónov gracile fasciculus v jadre gracile a synapsia klinovitých axónov v jadre klinovitého tvaru [obr. 1 (B6)]. Neuróny prijímajúce synapsiu poskytujú sekundárne aferenty a okamžite prechádzajú strednou čiarou, aby vytvorili trakt na kontralaterálnej strane mozgového kmeňa – mediálny lemniscus – ktorý stúpa cez mozgový kmeň do ďalšej prenosovej stanice v strednom mozgu, konkrétne v talame [obr. . 1 (B7)].

 

Molekulárna špecifikácia LTMR. Molekulárne mechanizmy kontrolujúce skorú diverzifikáciu LTMR boli nedávno čiastočne objasnené. Bourane a spolupracovníci ukázali, že neurónové populácie exprimujúce Ret tyrozínkinázový receptor (Ret) a jeho koreceptor GFR?2 u E11�13 embryonálnych myší DRG selektívne koexprimujú transkripčný faktor Mafa.49,50 Títo autori demonštrujú, že Mafa/ Ret/GFRy2 neuróny predurčené stať sa tromi špecifickými typmi LTRM pri narodení: SA1 neuróny inervujúce komplexy Merkelových buniek, rýchlo sa adaptujúce neuróny inervujúce Meissnerove telieska a rýchlo sa adaptujúce aferenty (RA I) tvoriace kopijovité zakončenia okolo vlasových folikulov. Ginty a spolupracovníci tiež uvádzajú, že DRG neuróny exprimujúce skorý Ret sa rýchlo prispôsobujú mechanoreceptorom z Meissnerových teliesok, Paciniových teliesok a kopijovitých zakončení okolo vlasových folikulov.51 Inervujú diskrétne cieľové zóny v gracile a klinovité jadrá, čo odhaľuje špecifický vzorec modality. neurónové axonálne projekcie v mozgovom kmeni.

 

Prieskum mechanoreceptorov ľudskej kože. Technika �mikroneurografie�, ktorú opísali Hagbarth a Vallbo v roku 1968, bola aplikovaná na štúdium výbojového správania jednotlivých ľudských mechanosenzitívnych zakončení zásobujúcich svaly, kĺby a kožu (pozri prehľad Macefield, 2005).52,53 Väčšina mikroneurografie ľudskej kože štúdie charakterizovali fyziológiu hmatových aferentných kanálov v lysej koži ruky. Mikroelektródové záznamy zo stredných a ulnárnych nervov u ľudských subjektov odhalili dotykový pocit generovaný štyrmi triedami LTMR: Meissnerove aferenty sú obzvlášť citlivé na ľahké ťahanie cez kožu, reagujúc na lokálne šmykové sily a začínajúce alebo zjavné sklzy v receptívnom poli. Paciniánske aferenty sú mimoriadne citlivé na rýchle mechanické prechody. Aferenty energicky reagujú na fúkanie cez receptívne pole. Pacinovské teliesko umiestnené v číslici zvyčajne reaguje na poklepanie na stôl podopierajúci rameno. Merkelove aferenty majú charakteristicky vysokú dynamickú citlivosť na indentačné stimuly aplikované na diskrétnu oblasť a často reagujú uvoľnením výboja počas uvoľňovania. Hoci Ruffiniho aferenty reagujú na sily pôsobiace normálne na kožu, jedinečnou vlastnosťou SA II aferentov je ich schopnosť reagovať aj na laterálne natiahnutie kože. Nakoniec, vlasové jednotky na predlaktí majú veľké vajcovité alebo nepravidelné receptívne polia zložené z viacerých citlivých miest, ktoré zodpovedali jednotlivým vlasom (každý aferentný dodáva ~ 20 vlasov).

 

Mechanická citlivosť keratinocytov

 

Akýkoľvek mechanický stimul na koži sa musí preniesť cez keratinocyty, ktoré tvoria epidermis. Tieto všadeprítomné bunky môžu okrem podporných alebo ochranných úloh vykonávať aj signalizačné funkcie. Napríklad keratinocyty vylučujú ATP, dôležitú senzorickú signálnu molekulu, v reakcii na mechanické a osmotické podnety.54,55 Uvoľňovanie ATP indukuje zvýšenie intracelulárneho vápnika autokrinnou stimuláciou purinergných receptorov.55 Okrem toho existujú dôkazy, že hypotonicita aktivuje Rho -kinázová signálna dráha a následná tvorba stresového vlákna F-aktínu, čo naznačuje, že mechanická deformácia keratinocytov môže mechanicky interferovať so susednými bunkami, ako sú Merkelove bunky pre neškodný dotyk a konce bez C-vlákna pre škodlivý dotyk [obr. 1 (C6)].56,57

 

Škodlivý dotyk

 

Vysokoprahové mechanoreceptory (HTMR) sú epidermálne C- a A? voľné nervové zakončenia. Nie sú spojené so špecializovanými štruktúrami a sú pozorované v oboch chlpatých kožiach [obr. 1 (A9)] a lysej kože [obr. 1(C7)]. Termín voľných nervových zakončení je však potrebné zvážiť obozretne, pretože nervové zakončenia sú vždy v tesnej blízkosti keratinocytov alebo Langheransových buniek alebo melanocytov. Ultraštrukturálna analýza nervových zakončení odhaľuje prítomnosť hrubého endoplazmatického retikula, hojné mitochondrie a vezikuly s hustým jadrom. Priľahlé membrány epidermálnych buniek sú zhrubnuté a pripomínajú postsynaptickú membránu v nervových tkanivách. Všimnite si, že interakcie medzi nervovými zakončeniami a epidermálnymi bunkami môžu byť obojsmerné, pretože epidermálne bunky môžu uvoľňovať mediátory ako ATP, interleukín (IL6, IL10) a bradykinín a naopak peptidergické nervové zakončenia môžu uvoľňovať peptidy, ako je CGRP alebo látka P pôsobiaca na epidermálne bunky. HTMR zahŕňajú mechano-nociceptory excitované iba škodlivými mechanickými stimulmi a polymodálne nociceptory, ktoré tiež reagujú na škodlivé teplo a exogénne chemikálie [obr. 2 (B2)].58

 

HTMR aferentné vlákna končia na projekčných neurónoch v dorzálnom rohu miechy. Ap-HTMR kontaktujú neuróny druhého rádu prevažne v lamine I a V, zatiaľ čo C-HTMR končia v lamine II [obr. 1 (B8)]. Nociceptívne neuróny druhého rádu vyčnievajú na kontrolnú stranu miechy a stúpajú v bielej hmote, čím vytvárajú anterolaterálny systém. Tieto neuróny končia hlavne v talame [obr. 1 (B9 a B10)].

 

Mechanoprúdy v somatosenzorických neurónoch

 

Mechanizmy pomalej alebo rýchlej adaptácie mechanoreceptorov ešte nie sú objasnené. Nie je jasné, do akej miery je adaptácia mechanoreceptorov zabezpečená bunkovým prostredím senzorického nervového zakončenia, vnútornými vlastnosťami mechanicky riadených kanálov a vlastnosťami axonálnych napäťovo riadených iónových kanálov v senzorických neurónoch (obr. 2). Nedávny pokrok v charakterizácii mechanicky hradlovaných prúdov však ukázal, že v DRG neurónoch existujú rôzne triedy mechanosenzitívnych kanálov a môže vysvetliť niektoré aspekty adaptácie mechanoreceptorov.

 

In vitro záznam u hlodavcov ukázal, že sóma neurónov DRG je vnútorne mechanicky senzitívna a exprimuje katiónové mechanicky riadené prúdy.59-64 Gadolínium a ruténiová červeň úplne blokujú mechanosenzitívne prúdy, zatiaľ čo vonkajší vápnik a horčík vo fyziologických koncentráciách, ako aj amilorid a benzamil spôsobujú čiastočný blok.60,62,63 FM1-43 pôsobí ako trvalý blokátor a injekcia FM1-43 do zadnej labky myší znižuje citlivosť na bolesť v Randall-Selittovom teste a zvyšuje hodnotený prah stiahnutia labky s von Freyovými vlasmi.65

 

V reakcii na trvalú mechanickú stimuláciu mechanosenzitívne prúdy klesajú uzavretím. Na základe časových konštánt poklesu prúdu boli rozlíšené štyri odlišné typy mechanosenzitívnych prúdov: rýchlo sa prispôsobujúce prúdy (~ 3�6 ms), prechodne sa prispôsobujúce prúdy (~15�30 ms), pomaly sa prispôsobujúce prúdy (~200�300 ms ) a ultra-pomaly sa adaptujúce prúdy (~1000 ms).64 Všetky tieto prúdy sú prítomné s rôznym výskytom v potkaních DRG neurónoch inervujúcich lysú kožu zadnej labky.64

 

Mechanickú citlivosť mechanosenzitívnych prúdov možno určiť aplikáciou série prírastkových mechanických stimulov, čo umožňuje relatívne podrobnú analýzu stimul-prúd.66 Vzťah medzi stimulom a prúdom je typicky sigmoidálny a maximálna amplitúda prúdu je určená počtom kanály, ktoré sú súčasne otvorené.64,67 Zaujímavé je, že rýchlo sa adaptujúci mechanickosenzitívny prúd vykazuje nízky mechanický prah a strednú hodnotu polovičnej aktivácie v porovnaní s ultra pomaly sa adaptujúcim mechanosenzitívnym prúdom.63,65

 

Senzorické neuróny s nenociceptívnymi fenotypmi prednostne exprimujú rýchlo sa adaptujúce mechanosenzitívne prúdy s nižším mechanickým prahom.60,61,63,64,68 Naopak, pomaly a ultrapomaly sa adaptujúce mechanosenzitívne prúdy sú občas hlásené v domnelých nenociceptívnych bunkách.64,68 To vyvolalo návrh, že tieto prúdy môžu prispieť k rôznym mechanickým prahom pozorovaným v LTMR a HTMR in vivo. Hoci tieto in vitro experimenty by sa mali brať s opatrnosťou, podporu prítomnosti DRG neurónov v sóme nízkoprahových a vysokoprahových mechanotransduktorov poskytla aj stimulácia kultivovaných myších senzorických neurónov na báze radiálneho roztiahnutia.69 Táto paradigma odhalila dve hlavné populácie neurónov citlivých na natiahnutie, z ktorých jedna reaguje na nízku amplitúdu stimulu a druhá selektívne reaguje na vysokú amplitúdu stimulu.

 

Tieto výsledky majú dôležité, ale špekulatívne mechanické dôsledky: mechanický prah senzorických neurónov môže mať málo spoločného s bunkovou organizáciou mechanoreceptora, ale môže spočívať vo vlastnostiach mechanicky hradlovaných iónových kanálov.

 

Mechanizmy, ktoré sú základom desenzibilizácie mechanosenzitívnych katiónových prúdov v potkaních DRG neurónoch, boli nedávno odhalené.64,67 Vyplýva to z dvoch súbežných mechanizmov, ktoré ovplyvňujú vlastnosti kanálov: adaptácia a inaktivácia. Adaptácia bola prvýkrát zaznamenaná v štúdiách sluchových vláskových buniek. Operatívne ho možno opísať ako jednoduchý posun aktivačnej krivky kanála prevodníka pozdĺž osi mechanického stimulu.70-72 Adaptácia umožňuje zmyslovým receptorom zachovať si citlivosť na nové stimuly v prítomnosti existujúceho stimulu. Avšak podstatná časť mechanosenzitívnych prúdov v DRG neurónoch nemôže byť reaktivovaná po kondicionačnej mechanickej stimulácii, čo naznačuje inaktiváciu niektorých kanálov prevodníkov.64,67 Preto inaktivácia aj adaptácia pôsobia v tandeme na reguláciu mechanosenzitívnych prúdov. Tieto dva mechanizmy sú spoločné pre všetky mechanosenzitívne prúdy identifikované v potkaních DRG neurónoch, čo naznačuje, že súvisiace fyzikálno-chemické prvky určujú kinetiku týchto kanálov.64

 

Záverom možno povedať, že určenie vlastností endogénnych mechanosenzitívnych prúdov in vitro je rozhodujúce v snahe identifikovať transdukčné mechanizmy na molekulárnej úrovni. Variabilita pozorovaná v mechanickom prahu a adaptačná kinetika rôznych mechanicky riadených prúdov v DRG neurónoch naznačuje, že vnútorné vlastnosti iónových kanálov môžu aspoň čiastočne vysvetliť mechanický prah a kinetiku adaptácie mechanoreceptorov opísaných v desaťročiach 1960� 80 s použitím prípravkov ex vivo.

 

Predpokladané mechanosenzitívne proteíny

 

Mechanosenzitívne iónové prúdy v somatosenzorických neurónoch sú dobre charakterizované, na rozdiel od toho je málo známe o identite molekúl, ktoré sprostredkovávajú mechanotransdukciu u cicavcov. Genetické skríningy u Drosophila a C. elegans identifikovali kandidátske molekuly mechanotransdukcie, vrátane rodín TRP a degenerínových/epiteliálnych Na+ kanálov (Deg/ENaC). . Navyše, mnoho z týchto kandidátov je prítomných v kožných mechanoreceptoroch a somatosenzorických neurónoch (obr. 73).

 

Iónové kanály snímajúce kyselinu

 

ASIC patria do protónovo riadenej podskupiny degenerínových epitelových Na+ kanálov.74 Traja členovia rodiny ASIC (ASIC1, ASIC2 a ASIC3) sú exprimovaní v mechanoreceptoroch a nociceptoroch. Úloha kanálov ASIC bola skúmaná v behaviorálnych štúdiách s použitím myší s cielenou deléciou génov kanálov ASIC. Delécia ASIC1 nemení funkciu kožných mechanoreceptorov, ale zvyšuje mechanickú citlivosť aferentov inervujúcich črevo.75 Knokautované myši ASIC2 vykazujú zníženú citlivosť rýchlo sa adaptujúcich kožných LTMR. viscerálna mechano-nocicepcia aj kožná mechanosenzácia.76 Prerušenie ASIC2 znižuje mechanickú citlivosť viscerálnych aferentov a znižuje reakcie kožných HTMR na škodlivé stimuly.77

 

Kanál prechodného receptora

 

Nadrodina TRP sa u cicavcov delí na šesť podrodín.78 Takmer všetky podrodiny TRP majú členov spojených s mechanosenzáciou v rôznych bunkových systémoch.79 V senzorických neurónoch cicavcov sú však kanály TRP najlepšie známe pre snímanie tepelných informácií a sprostredkovanie neurogénneho zápalu, a iba dva kanály TRP, TRPV4 a TRPA1, sa podieľajú na odozve na dotyk. Narušenie expresie TRPV4 u myší má len mierny vplyv na akútne mechanosenzorické prahy, ale výrazne znižuje citlivosť na škodlivé mechanické stimuly.80,81 TRPV4 je kľúčovým determinantom pri formovaní odpovede nociceptívnych neurónov na osmotický stres a na mechanickú hyperalgéziu počas zápalu.82,83, Zdá sa, že TRPA1 zohráva úlohu pri mechanickej hyperalgézii. Myši s deficitom TRPA1 vykazujú precitlivenosť na bolesť. TRPA1 prispieva k transdukcii mechanických, chladových a chemických stimulov v nociceptorových senzorických neurónoch, ale zdá sa, že nie je nevyhnutný pre transdukciu vlasových buniek.84,85

 

Neexistuje žiadny jasný dôkaz, ktorý by naznačoval, že kanály TRP a kanály ASIC exprimované u cicavcov sú mechanicky hradené. Žiadny z týchto kanálov vyjadrený heterológne nerekapituluje elektrický podpis mechanosenzitívnych prúdov pozorovaných v ich prirodzenom prostredí. To nevylučuje možnosť, že kanály ASIC a TRP sú mechanotransduktory, vzhľadom na neistotu, či kanál mechanotransdukcie môže fungovať mimo svojho bunkového kontextu (pozri časť o SLP3).

 

Piezo proteíny

 

Coste a spolupracovníci nedávno identifikovali piezoproteíny ako sľubných kandidátov na mechanosenzorické proteíny.86,87 Stavovce majú dvoch Piezo členov, Piezo 1 a Piezo 2, predtým známe ako FAM38A a FAM38B, ktoré sú dobre zachované v mnohobunkových eukaryotoch. . Piezo 2 je v DRG hojné, zatiaľ čo Piezo 1 je sotva detegovateľné. Piezo-indukovaným mechanosenzitívnym prúdom bráni inhibícia gadolíniom, ruténiovou červeňou a GsMTx4 (toxín z tarantule Grammostola spatulata).88 Expresia Piezo 1 alebo Piezo 2 v heterológnych systémoch produkuje mechanosenzitívne prúdy, kinetika inaktivácie Piezo 2 prúdu je rýchlejšia ako Piezo 1. Podobne ako endogénne mechanosenzitívne prúdy, piezo-závislé prúdy majú reverzné potenciály okolo 0 mV a nie sú katiónovo neselektívne, pričom všetky Na+, K+, Ca2+ a Mg2+ prenikajú spodným kanálom. Podobne aj piezo-závislé prúdy sú regulované membránovým potenciálom s výrazným spomalením kinetiky prúdu pri depolarizovaných potenciáloch.86

 

Piezoproteíny sú nepochybne mechanosenzitívne proteíny a zdieľajú mnohé vlastnosti rýchlo sa prispôsobujúcich mechanosenzitívnych prúdov v senzorických neurónoch. Ošetrenie kultivovaných DRG neurónov s Piezo 2 krátkou interferujúcou RNA znížilo podiel neurónov s rýchlo sa adaptujúcim prúdom a znížilo percento mechanosenzitívnych neurónov.86 Transmembránové domény sú umiestnené v piezoproteínoch, ale neboli zaznamenané žiadne zjavné motívy obsahujúce póry alebo signatúry iónových kanálov. identifikované. Avšak myšací proteín Piezo 1 purifikovaný a rekonštituovaný do asymetrických lipidových dvojvrstiev a lipozómov vytvára iónové kanály citlivé na ruténiovú červeň.87 Základným krokom pri overovaní mechanotransdukcie prostredníctvom piezo kanálov je použitie in vivo prístupov na určenie funkčnej dôležitosti v dotykovej signalizácii. Informácie boli poskytnuté v Drosophila, kde delécia jedného piezočlenu znížila mechanickú odozvu na škodlivé podnety bez ovplyvnenia normálneho dotyku.89 Hoci ich štruktúru ešte treba určiť, táto nová rodina mechanosenzitívnych proteínov je sľubným predmetom budúceho výskumu, za hranicami pocitu dotyku. Napríklad nedávna štúdia na pacientoch s anémiou (hereditárna xerocytóza) ukazuje úlohu Piezo 1 pri udržiavaní homeostázy objemu erytrocytov.90

 

Transmembránový kanál podobný (TMC)

 

Nedávna štúdia naznačuje, že na mechanotransdukciu vlasových buniek sú potrebné dva proteíny, TMC1 a TMC2 Dedičná hluchota spôsobená mutáciou génu TMC91 bola hlásená u ľudí a myší.1 Prítomnosť týchto kanálov sa ešte v somatosenzorickom systéme nepreukázala , ale zdá sa, že je to dobrý nápad na preskúmanie.

 

Stomatin-like Protein 3 (SLP3)

 

Okrem transdukčných kanálov sa ukázalo, že niektoré doplnkové proteíny spojené s kanálom zohrávajú úlohu pri citlivosti na dotyk. SLP3 je exprimovaný v cicavčích DRG neurónoch. Štúdie s použitím mutantných myší, ktorým chýba SLP3, ukázali zmenu v mechanosenzácii a mechanosenzitívnych prúdoch.94,95 Presná funkcia SLP3 zostáva neznáma. Môže to byť linker medzi mechanosenzitívnym kanálom a pod ním ležiacimi mikrotubulami, ako sa navrhuje pre jeho homológ C. elegans MEC2.96 Nedávno GR. Lewinovo laboratórium navrhlo, že uväzovanie je syntetizované senzorickými neurónmi DRG a spája mechanicky citlivý iónový kanál s extracelulárnou matricou.97 Prerušením spojenia sa ruší RA-mechanosenzitívny prúd, čo naznačuje, že niektoré iónové kanály sú mechanosenzitívne iba vtedy, keď sú priviazané. RA-mechanosenzitívne prúdy sú tiež inhibované laminínom-332, matricovým proteínom produkovaným keratinocytmi, čím sa posilňuje hypotéza modulácie mechanosenzitívneho prúdu extracelulárnymi proteínmi.98

 

Podrodina kanálov K+

 

Paralelne s katiónovými depolarizačnými mechanosenzitívnymi prúdmi sa skúma prítomnosť repolarizačných mechanosenzitívnych K+ prúdov. K+ kanály v mechanosenzitívnych bunkách môžu vstúpiť do súčasnej rovnováhy a prispieť k definovaniu mechanického prahu a časového priebehu adaptácie mechanoreceptorov.

 

Členovia KCNK patria do rodiny dvojpórových doménových K+ kanálov (K2P). 99,100 2 K2P vykazujú pozoruhodný rozsah regulácie bunkovými, fyzikálnymi a farmakologickými činiteľmi, vrátane zmien pH, tepla, roztiahnutia a deformácie membrány. Tieto K101P sú aktívne pri pokojovom membránovom potenciáli. Niekoľko podjednotiek KCNK je exprimovaných v somatosenzorických neurónoch.2 Kanály KCNK1 (TREK-4), KCNK2 (TRAAK) a TREK-102,103 patria medzi niekoľko kanálov, pre ktoré bolo preukázané priame mechanické hradlovanie natiahnutím membrány.XNUMX

 

Myši s prerušeným génom KCNK2 vykazovali zvýšenú citlivosť na teplo a mierne mechanické stimuly, ale normálny prah stiahnutia na škodlivý mechanický tlak aplikovaný na zadnú labku pomocou testu Randall�Selitto. 104 Myši s deficitom KCNK2 tiež vykazujú zvýšenú tepelnú a mechanickú hyperalgéziu pri zápaloch podmienky. KCNK4 knockout myši boli precitlivené na miernu mechanickú stimuláciu a táto hypersenzitivita bola zvýšená dodatočnou inaktiváciou KCNK2.105 Zvýšená mechanosenzitivita týchto knockout myší by mohla znamenať, že natiahnutie normálne aktivuje depolarizačné aj repolarizačné mechanosenzitívne prúdy koordinovaným spôsobom, podobne ako nerovnováha depolarizujúce a repolarizujúce napäťovo riadené prúdy.

 

KCNK18 (TRESK) je hlavným prispievateľom k základnej vodivosti K+, ktorá reguluje pokojový membránový potenciál somatosenzorických neurónov.106 Hoci nie je známe, či je KCNK18 priamo citlivý na mechanickú stimuláciu, môže hrať úlohu pri sprostredkovaní reakcií na ľahký dotyk, ako aj bolestivé mechanické podnety. KCNK18 a v menšej miere KCNK3 sú navrhované ako molekulárny cieľ hydroxy-a-sanshool, zlúčeniny nachádzajúcej sa v zrnách korenia Schezuan, ktorá aktivuje dotykové receptory a vyvoláva u ľudí pocit mravčenia.107,108

 

Napäťovo závislý K+ kanál KCNQ4 (Kv7.4) je rozhodujúci pre nastavenie rýchlosti a preferencie frekvencie subpopulácie rýchlo sa adaptujúcich mechanoreceptorov u myší aj u ľudí. Mutácia KCNQ4 bola spočiatku spojená s formou dedičnej hluchoty. Je zaujímavé, že nedávna štúdia lokalizuje KCNQ4 v periférnych nervových zakončeniach kožného rýchlo sa adaptujúceho vlasového folikulu a Meissnerovho telieska. Strata funkcie KCNQ4 teda vedie k selektívnemu zvýšeniu citlivosti mechanoreceptorov na nízkofrekvenčné vibrácie. Je pozoruhodné, že ľudia s neskorým nástupom straty sluchu v dôsledku dominantných mutácií génu KCNQ4 vykazujú zvýšený výkon pri detekcii vibrácií s malou amplitúdou a nízkou frekvenciou.109

 

Pohľad Dr. Alexa Jimeneza

Hmat je považovaný za jeden z najzložitejších zmyslov v ľudskom tele, najmä preto, že ho nemá na starosti žiadny špecifický orgán. Namiesto toho dochádza k hmatu prostredníctvom zmyslových receptorov, známych ako mechanoreceptory, ktoré sa nachádzajú na koži a reagujú na mechanický tlak alebo deformáciu. V lysej alebo bezsrstej koži cicavcov sú štyri hlavné typy mechanoreceptorov: lamelárne telieska, hmatové telieska, Merkelové nervové zakončenia a bulbózne telieska. Mechanoreceptory fungujú tak, aby umožňovali detekciu dotyku, monitorovali polohu svalov, kostí a kĺbov, tzv. propriocepciu, a dokonca aj zvuky a pohyb tela. Pochopenie mechanizmov štruktúry a funkcie týchto mechanoreceptorov je základným prvkom pri využívaní liečebných postupov a terapií na zvládanie bolesti.

 

záver

 

Dotyk je komplexný zmysel, pretože predstavuje rôzne hmatové kvality, menovite vibrácie, tvar, textúru, potešenie a bolesť, s rôznymi rozlišovacími výkonmi. Doteraz bola korešpondencia medzi dotykovým orgánom a psychofyzickým zmyslom korelatívna a molekulárne markery špecifické pre triedu sa práve objavujú. Na uľahčenie budúcej identifikácie genomiky je teraz potrebný vývoj testov na hlodavcoch zodpovedajúcich rozmanitosti správania pri dotyku. Použitie myší, ktorým chýbajú špecifické podskupiny senzorických aferentných typov značne uľahčí identifikáciu mechanoreceptorov a senzorických aferentných vlákien spojených s konkrétnou dotykovou modalitou. Je zaujímavé, že nedávny článok otvára dôležitú otázku genetického základu mechanosenzorických vlastností u ľudí a naznačuje, že mutácia jedného génu by mohla negatívne ovplyvniť citlivosť na dotyk.110 To zdôrazňuje, že patofyziológia deficitu ľudského dotyku je z veľkej časti neznáma a určite by pokrok presnou identifikáciou podskupiny senzorických neurónov spojených s dotykovou modalitou alebo dotykovým deficitom.

 

Na oplátku sa dosiahol pokrok v definovaní biofyzikálnych vlastností mechano-hradlových prúdov.64 Vývoj nových techník v posledných rokoch, umožňujúcich monitorovanie zmien membránového napätia pri zaznamenávaní mechano-hradlového prúdu, sa ukázal ako cenná experimentálna metóda na opis mechanosenzitívne prúdy s rýchlou, strednou a pomalou adaptáciou (prehľad v Delmas a spolupracovníci).66,111 Budúcnosťou bude určenie úlohy súčasných vlastností v mechanizmoch adaptácie funkčne rôznorodých mechanoreceptorov a príspevku mechanosenzitívnych K+ prúdov k excitabilite LTMR a HTMR.

 

Molekulárna povaha mechano-gated prúdov u cicavcov je tiež perspektívnou témou výskumu do budúcnosti. Budúci výskum bude postupovať v dvoch perspektívach, najprv s cieľom určiť úlohu prídavnej molekuly, ktorá spája kanály s cytoskeletom a ktorá by bola potrebná na udelenie alebo reguláciu mechanosenzitivity iónových kanálov podobných TRP a ASIC / EnaC rodín. Po druhé, preskúmať veľkú a sľubnú oblasť príspevku piezo kanálov zodpovedaním kľúčových otázok týkajúcich sa permeačných a hradlovacích mechanizmov, podskupiny senzorických neurónov a dotykových modalít zahŕňajúcich Piezo a úlohu Piezo v neurónových bunkách spojených s mechanosenzácia.

 

Hmat, v porovnaní so zrakom, chuťou, zvukom a čuchom, ktoré využívajú špecifické orgány na spracovanie týchto vnemov, sa môže vyskytnúť v celom tele prostredníctvom malých receptorov známych ako mechanoreceptory. Rôzne typy mechanoreceptorov možno nájsť v rôznych vrstvách kože, kde môžu detekovať širokú škálu mechanickej stimulácie. Vyššie uvedený článok popisuje špecifické hlavné body, ktoré demonštrujú pokrok štrukturálnych a funkčných mechanizmov mechanoreceptorov spojených s hmatom. Informácie s odkazom na Národné centrum pre biotechnologické informácie (NCBI). Rozsah našich informácií je obmedzený na chiropraktiku, ako aj na poranenia a stavy chrbtice. Ak chcete prediskutovať túto tému, neváhajte sa opýtať Dr. Jimeneza alebo nás kontaktujte na adrese�915-850-0900 .

 

Kurátorom je Dr. Alex Jimenez

 

 

Ďalšie témy: Bolesť chrbta

 

Bolesti chrbta je jednou z najčastejších príčin invalidity a vymeškaných dní v práci na celom svete. Bolesti chrbta sa v skutočnosti pripisujú ako druhý najčastejší dôvod návštevy lekára, prevyšujú ju len infekcie horných dýchacích ciest. Približne 80 percent populácie aspoň raz za život zažije nejaký typ bolesti chrbta. Chrbtica je zložitá štruktúra pozostávajúca z kostí, kĺbov, väzov a svalov, okrem iného z mäkkých tkanív. Z tohto dôvodu môžu zranenia a/alebo zhoršené stavy, ako napr herné disky, môže nakoniec viesť k príznakom bolesti chrbta. Športové zranenia alebo zranenia pri automobilových nehodách sú často najčastejšou príčinou bolesti chrbta, niekedy však môžu mať aj tie najjednoduchšie pohyby bolestivé následky. Našťastie alternatívne možnosti liečby, ako je chiropraktická starostlivosť, môžu pomôcť zmierniť bolesť chrbta pomocou úprav chrbtice a manuálnych manipulácií, čo v konečnom dôsledku zlepšuje úľavu od bolesti.

 

 

 

EXTRA DÔLEŽITÁ TÉMA: Liečba bolesti krížov

 

ĎALŠIE TÉMY: EXTRA EXTRA:�Chronická bolesť a liečba