Neurozápaly a psychiatrické choroby

Neurozápal:

abstraktné

Viaceré línie dôkazov podporujú patogénnu úlohu neurozápalu pri psychiatrickom ochorení. Zatiaľ čo systémové autoimunitné ochorenia sú dobre zdokumentovanými príčinami neuropsychiatrických porúch, synaptické autoimunitné encefalitídy s psychotickými symptómami sú často nedostatočne rozpoznané. Paralelne so spojením medzi psychiatrickými symptómami a autoimunitou pri autoimunitných ochoreniach sa neuroimunologické abnormality vyskytujú pri klasických psychiatrických poruchách (napríklad veľké depresívne, bipolárne, schizofrénie a obsedantno-kompulzívne poruchy). Výskumy patofyziológie týchto stavov tradične zdôrazňovali dysreguláciu glutamátergických a monoaminergných systémov, ale mechanizmy spôsobujúce tieto abnormality neurotransmiterov zostali nepolapiteľné. Preskúmali sme súvislosť medzi autoimunitou a neuropsychiatrickými poruchami a ľudskými a experimentálnymi dôkazmi podporujúcimi patogénnu úlohu neurozápalu pri vybraných klasických psychiatrických poruchách. Pochopenie toho, ako psychosociálne, genetické, imunologické a neurotransmiterové systémy interagujú, môže odhaliť patogénne stopy a pomôcť zamerať sa na nové preventívne a symptomatické terapie.

Kľúčové slová:

• Neurozápal,
• psychoneuroimunológia,
• astrocyt,
• mikroglia,
• cytokíny,
• Oxidačný stres,
• depresie,
• Obsesívno kompulzívna porucha,
• Bipolárna porucha, schizofrénia

úvod

Keďže biologické abnormality sú čoraz častejšie identifikované medzi pacientmi s psychiatrickými poruchami, rozdiel medzi neurologickým a psychiatrickým ochorením sa stráca. Okrem systémových autoimunitných ochorení spojených s psychiatrickými prejavmi (napríklad lupus) [1] boli nedávno pacienti s akútnou izolovanou psychózou identifikovaní so synaptickou autoimunitnou encefalitídou (tab. 1) [2-6]. Títo pacienti sú často mylne diagnostikovaní s refraktérnymi primárnymi psychotickými poruchami, čo odďaľuje začatie účinnej imunoterapie (tabuľka 1). Okrem toho narastajúce dôkazy podporujú patogénnu úlohu antineuronálnych protilátok pri neuropsychiatrických poruchách [7].

Oddelenie neurologických a psychiatrických porúch podporované Descartovou koncepciou „mysle“ ako ontologicky odlišnej entity a reprodukovateľnosťou neuropatologických abnormalít dominovalo v medicíne�19. a začiatkom 20. storočia [8]. Odvtedy rozširujúca sa zbierka reprodukovateľných biologických príčin, od neurosyfilisu, úrazu hlavy, mŕtvice, nádoru, demyelinizácie a mnohých ďalších, spôsobila komplexy symptómov, ktoré sa prekrývali s klasickými psychiatrickými poruchami [9-11]. Nedávno boli u pacientov s klasickými psychiatrickými poruchami zdokumentované neurozápalové a imunologické abnormality.

Periférne imunitné modulátory môžu vyvolať psychiatrické symptómy u zvieracích modelov a ľudí [12-19]. Zdravým zvieratám bol podaný prozápalový IL-1? a cytokíny tumor nekrotizujúceho faktora alfa (TNF-?) demonštrujú „chorobné správanie“ spojené so sociálnym stiahnutím sa [12]. U ľudí injekcie nízkej dávky endotoxínu deaktivujú ventrálne striatum, oblasť kritickú pre spracovanie odmeny, čo spôsobuje anhedóniu, oslabujúci depresívny symptóm [14]. Približne 45 % pacientov s hepatitídou C a rakovinou bez depresie liečených IFN-? vyvinúť depresívne symptómy spojené so zvýšenou hladinou IL-6 v sére [12,15,17,18].

Zdravotné stavy spojené s chronickými zápalovými a imunologickými abnormalitami, vrátane obezity, cukrovky, malignít, reumatoidnej artritídy a roztrúsenej sklerózy, sú rizikovými faktormi pre depresiu a bipolárnu poruchu [10,12,13,15,17,18]. Pozitívne�korelácia medzi týmito zdravotnými stavmi a psychiatrickým ochorením naznačuje prítomnosť rozšíreného základného zápalového procesu postihujúceho mozog medzi inými orgánmi [10,19,20]. 30-ročná populačná štúdia ukázala, že s autoimunitné ochorenie alebo predchádzajúca hospitalizácia pre závažnú infekciu zvýšila riziko rozvoja schizofrénie o 29 % a 60 % [16]. Okrem toho vírus herpes simplex, Toxoplasma gondii, cytomegalovírus a chrípka počas tehotenstva zvyšujú riziko vzniku schizofrénie [16].

Periférne bunkové [21,22] (tabuľka 2) a humorálne imunologické abnormality [13,21-23] sú častejšie u psychiatrických pacientov v porovnaní so zdravými kontrolami. V pilotných štúdiách (n = 34 pacientov s veľkou depresívnou poruchou (MDD), n = 43 zdravých kontrol) a replikačných štúdiách (n = 36 MDD, n = 43 zdravých kontrol) sérový test zahŕňajúci deväť sérových biomarkerov odlišoval subjekty s MDD od zdravých kontroly s 91.7 % senzitivitou a 81.3 % špecifickosťou; významne zvýšené biomarkery pre neuropsychiatrické symptómy boli imunologické molekuly alfa 1 antitrypsín, myeloperoxidáza a rozpustný TNF-? receptor II [23].

Najprv preskúmame súvislosť medzi autoimunitou a neuropsychiatrickými poruchami, vrátane: 1) systémového lupus erythematosus (SLE) ako prototypu systémového autoimunitného ochorenia; 2) autoimunitné encefalitídy spojené so sérovými antisynaptickými a autoprotilátkami dekarboxylázy kyseliny glutámovej (GAD); a 3) detské neuropsychiatrické autoimunitné poruchy spojené so streptokokovými infekciami (PANDAS) a čistou obsedantno-kompulzívnou poruchou (OCD) spojenou s autoprotilátkami proti bazálnym gangliám/talamom. Potom diskutujeme o úlohe vrodeného zápalu / autoimunity pri klasických psychiatrických poruchách, vrátane MDD, bipolárnej poruchy (BPD), schizofrénie a OCD.

Neuropsychiatrické poruchy spojené s autoimunitou

Systémový lupus erythematosus

25 % až 75 % pacientov so SLE má postihnutie centrálneho nervového systému (CNS), pričom psychiatrické symptómy sa typicky vyskytujú počas prvých dvoch rokov od začiatku ochorenia. Psychiatrické symptómy môžu zahŕňať úzkosť, náladu a psychotické poruchy [97]. Zobrazovanie magnetickou rezonanciou mozgu (MRI) je normálne v približne 42 % prípadov neuropsychiatrického SLE [97]. Mikroangiopatia a rozpad hematoencefalickej bariéry (BBB) ​​môžu umožniť vstup autoprotilátok do mozgu [97]. Tieto protilátky zahŕňajú anti-ribozomálny P (pozitívny u 90 % psychotických pacientov so SLE) [1], anti-endoteliálne bunky, anti-gangliozid, anti-dsDNA, anti-2A/2B podjednotky N-metyl-D-aspartátových receptorov ( NMDAR) a antifosfolipidové protilátky [97]. Prozápalové cytokíny�hlavne IL-6 [97], S100B�[97], intracelulárna adhézna molekula 1 [97] a matrix- metaloproteináza-9 [98] sú pri SLE tiež zvýšené. Psychiatrické prejavy SLE, Sjo? Grenovej choroby, Susacovho syndrómu, CNS vaskulitídy, CNS Whippleovej choroby a Behcétovej choroby boli nedávno preskúmané [1].

Neuropsychiatrické autoimunitné encefalitídy spojené so sérovou antisynaptickou a dekarboxylázou kyseliny glutámovej

autoprotilátky

Autoimunitné encefalitídy sú charakterizované akútnym nástupom záchvatov temporálneho laloka, psychiatrickými črtami a kognitívnymi deficitmi [2,3,99-108]. Patofyziológia je typicky sprostredkovaná autoprotilátkami zameranými na synaptické alebo intracelulárne autoantigény v spojení s paraneoplastickým alebo neparaneoplastickým pôvodom [3]. Antisynaptické autoprotilátky sa zameriavajú na NR1 podjednotky NMDAR [100,108,109], komplexy napäťovo riadených draslíkových kanálov (VGKC) (Kv1 podjednotka, glióm bohatý na leucín inaktivovaný (LGI1) a proteín asociovaný s kontaktínom 2 (CASPR2) a 101,102,106, G1, GluR2 podjednotky receptora amino-3-hydroxy-5-metyl-4-6,110,111-izoxazolpropiónovej kyseliny (AMPAR) [1] a B3,99,103 podjednotky B receptorov kyseliny a-aminomaslovej (GABABR) [65]. Anti-intracelulárne autoprotilátky sa zameriavajú na onkoneuronálne a GAD-2,3 autoantigény [XNUMX].

Zápal spojený s antisynaptickými autoprotilátkami, najmä autoprotilátkami NMDAR, je zvyčajne oveľa miernejší ako zápal spojený s autoprotilátkami GAD alebo antineurónovými autoprotilátkami súvisiacimi so systémovými autoimunitnými poruchami alebo paraneoplastickými syndrómami [2,107].

Hoci neurologické symptómy sa nakoniec objavia, psychiatrické prejavy, od úzkosti [2,3] po psychózu napodobňujúcu schizofréniu [2–6], môžu spočiatku dominovať alebo predchádzať neurologickým prejavom. Až dve tretiny pacientov s anti-NMDAR autoimunitnou encefalitídou sú pôvodne psychiatrické služby [5]. Antisynaptické protilátky sprostredkované autoimunitnými encefalitídami sa musia brať do úvahy pri diferenciálnej diagnostike akútnej psychózy [2–6]. Psychiatrické prejavy môžu zahŕňať normálnu MRI mozgu a analýzu cerebrospinálnej tekutiny (CSF) bez encefalopatie alebo záchvatov [2,3,5,6,107]. Uviedli sme prípad séropozitívnych autoprotilátok GAD spojených s biopsiou potvrdeným neurozápalom, napriek normálnym analýzam MRI mozgu a CSF, kde pacient vykazoval izolovanú psychózu diagnostikovanú ako schizofrénia podľa kritérií Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. vydanie (DSM-IV). [2]. Okrem toho sa séronegatívne autoimunitné encefalitídy môžu prejaviť aj výraznými neuropsychiatrickými poruchami, vďaka čomu je diagnóza obtiažnejšia [107,112,113]. Psychiatrické a neurologické znaky spojené s antisynaptickými a GAD autoprotilátkami sú zhrnuté v tabuľke 1 [1-6,99-108,114].

Sérové ​​antisynaptické a GAD autoprotilátky sa môžu vyskytnúť u pacientov s čisto psychiatrickými poruchami [2,4,5,112,115-121]. V prospektívnej kohorte 29 jedincov, ktorí spĺňali kritériá DSM-IV pre schizofréniu, sa sérové ​​anti-NMDAR autoprotilátky našli u troch jedincov a autoprotilátky proti komplexu VGKC sa našli u jedného jedinca [5]. Použitím citlivejších techník na detekciu autoprotilátok NR1 imunoglobulínu G (IgG) u 100 pacientov s definitívnou schizofréniou sa nezistili žiadne autoprotilátky [122]. Táto štúdia však nehodnotila autoprotilátky zamerané na podjednotku NR2 NMDAR. Iné štúdie uvádzali významne zvýšenú pravdepodobnosť zvýšených (≥ 90. percentil nepsychiatrických kontrolných hladín) hladín protilátok NR2 (pomer pravdepodobnosti (OR) 2.78, 95 % interval spoľahlivosti (CI) 1.26 až 6.14, P = 0.012) medzi jednotlivcami s akútnou mániou ( n = 43), ale nie pri chronickej mánii alebo schizofrénii [116].

PANDAS a čistá obsedantno-kompulzívna porucha spojená s antibazálnymi gangliovými/talamickými autoprotilátkami

OCD často komplikuje neurologické poruchy zahŕňajúce bazálne gangliá vrátane Sydenhamovej chorey, Huntingtonovej choroby a Parkinsonovej choroby. Protilátky proti bazálnym gangliám sa podieľajú na Sydenhamovej choree [123]. PANDAS je charakterizovaný akútnymi exacerbáciami symptómov OCD a/alebo motorických/fonických tikov po prodromálnej β-hemolytickej streptokokovej infekcii skupiny A. Predpokladá sa, že patofyziológia zahŕňa skríženú reaktivitu medzi antistreptokokovými protilátkami a proteínmi bazálnych ganglií [124]. Klinické prekrytie medzi PANDAS a čistou OCD naznačuje spoločný etiologický mechanizmus [125].

V náhodnej kohorte 21 pacientov s čistou OCD malo 91.3 % antibazálne gangliá (P <0.05) a antitalamické autoprotilátky (P <0.005) pri 43 kDa [88], čo je paralelné s funkčnými abnormalitami v kortiko-striatálnom-talame -kortikálny obvod pacientov s OCD [84]. Ďalšia štúdia dokumentovala, že 42 % (n = 21) pediatrických a dospievajúcich jedincov s OCD malo sérové ​​autoprotilátky proti bazálnym gangliám pri 40, 45 a 60 kDa v porovnaní s 2 % až 10 % kontrol (P = 0.001) [7]. Autoprotilátky proti bazálnym gangliám boli detegované v sére 64 % subjektov PANDAS (n = 14), v porovnaní s iba 9 % (n = 2) streptokokovo-pozitívnych/OCD-negatívnych kontrol (P <0.001) [126]. Jedna štúdia nezistila žiadny rozdiel medzi prevalenciou autoprotilátok proti bazálnym gangliám pri OCD (5.4 %, n = 4) oproti kontrolám MDD (0 %) [127]; obmedzením však bolo náhodné použitie kôry potkana a bazálnych ganglií a kôry hovädzieho dobytka, ktoré mohlo obmedziť identifikáciu séropozitívnych prípadov.

Autoantigény bazálnych ganglií sú aldoláza C (40 kDa), neuronálne špecifická/neneuronálna enoláza (45 kDa dublet) a pyruvátkináza M1 (60 kDa)�neurónové glykolytické enzýmy�zapojené do neurotransmisie, metabolizmu neurónov

Strana 3 z 24 a bunkovej signalizácie [128]. Tieto enzýmy vykazujú podstatnú štrukturálnu homológiu so streptokokovými proteínmi [129]. Najnovšia štúdia (96 OCD, 33 MDD, 17 pacientov so schizofréniou) testovala sérum pacientov proti pyruvátkináze, aldoláze C a enoláze, konkrétne; väčšia časť pacientov s OCD bola séropozitívna v porovnaní s kontrolami (19.8 % (n = 19) oproti 4 % [n = 2], P = 0.012) [130].

Napriek tomu v tej istej štúdii len jeden z 19 séropozitívnych jedincov s OCD mal tiež pozitívne titre protilátok proti streptolyzínu O, čo naznačuje, že v čistom OCD séronegativita protilátok proti streptolyzínu O nevylučuje prítomnosť autoprotilátok proti bazálnym gangliám. .

Pri čistej OCD je séropozitivita na protilátky proti bazálnym gangliám/talamom spojená so zvýšenými hladinami glycínu v CSF (P = 0.03) [88], čo naznačuje, že tieto protilátky prispievajú k hyperglutamatergii pozorovanej pri OCD [84,88,131]. Zlepšenie infekciou vyvolaného OCD pomocou imunitných terapií podporuje patogenitu týchto autoprotilátok [132]. Prebieha veľká štúdia NIH hodnotiaca účinnosť intravenózneho imunoglobulínu (IVIG) u detí s akútnym nástupom OCD a antistreptokokovými protilátkami (ClinicalTrials.gov: NCT01281969). Avšak zistenie mierne vyšších hladín glutamátu v CSF u pacientov s OCD s negatívnymi protilátkami proti bazálnym gangliám/talamom v CSF v porovnaní s pacientmi s pozitívnymi protilátkami v CSF naznačuje, že pri OCD môžu hrať úlohu neimunologické mechanizmy [84]. Ďalšie mechanizmy, vrátane zápalu sprostredkovaného cytokínmi (tabuľka 2), sú tiež hypotetické.

Psychiatrické poruchy spojené s vrodeným zápalom

Poruchy vrodeného zápalu/autoimunity sa vyskytujú u niektorých pacientov s klasickými psychiatrickými poruchami. Diskutujeme o vrodených abnormalitách CNS súvisiacich so zápalom vrátane gliálnej patológie, zvýšených hladín cytokínov, aktivácie cyklooxygenázy, dysregulácie glutamátu, zvýšených hladín S100B, zvýšeného oxidačného stresu a dysfunkcie BBB pri MDD, BPD, schizofrénii a OCD. Opisujeme tiež, ako môže byť vrodený zápal mechanicky spojený s tradičnými monoaminergnými a glutamátergickými abnormalitami hlásenými pri týchto poruchách (obrázky 1 a 2). Je tiež zhodnotená terapeutická úloha protizápalových činidiel pri psychiatrických poruchách.

Astrogliálna a oligodendrogliálna histopatológia

Astroglia a oligodendroglia sú nevyhnutné pre neurálne metabolický homeostázy, správania a vyšších kognitívnych funkcií [54-56,133-136]. Normálna pokojová astroglia poskytuje neurónom energiu a trofickú podporu, reguluje synaptickú neurotransmisiu (obrázok 2), synaptogenézu, prietok krvi mozgom a udržiava integritu BBB [134,136,137, XNUMX, XNUMX]. Zrelé oligodendroglie poskytujú energiu a trofickú podporu neurónov a udržiavajú integritu BBB a regulujú opravu axónov�a myelinizácia dráh bielej hmoty poskytujúca inter- a intrahemisférickú konektivitu [54-56]. Astroglia aj oligodendroglia produkujú protizápalové cytokíny, ktoré môžu down-regulovať škodlivý zápal [52,55].

Pri MDD je astrogliálna strata konzistentným posmrtným nálezom vo funkčne relevantných oblastiach, vrátane prednej cingulárnej kôry, prefrontálneho kortexu, amygdaly a bielej hmoty [35-38,42-46,55,138-147], s niekoľkými výnimkami [42,43 ,37,38]. Postmortálne štúdie odhalili zníženú astrogliálnu hustotu pozitívnu na gliálny fibrilárny kyslý proteín (GFAP) predovšetkým v prefrontálnom kortexe [36] a amygdale [39]. Veľká proteomická analýza frontálnych kortexov u depresívnych pacientov ukázala významné zníženie troch izoforiem GFAP [75]. Hoci v jednej štúdii, ktorá nezaznamenala žiadnu významnú stratu glií, analýza podskupín odhalila významný pokles (45 %) v GFAP-pozitívnej astrogliálnej hustote u skúmaných subjektov mladších ako 35 rokov [148]. Morfometrická štúdia podobne nepreukázala žiadne zmeny v hustote glií v mozgoch MDD v neskoršom veku [35]. Predpokladáme, že zjavná absencia astrogliálnej straty u starších pacientov s MDD môže odzrkadľovať sekundárnu astrogliózu [42,50], ktorá je spojená s vyšším vekom [XNUMX], a nie skutočné negatívum.

Štúdie na zvieratách sú v súlade so štúdiami u ľudí, ktoré ukazujú astrogliálnu stratu pri MDD. Potkany Wistar-Kyoto, o ktorých je známe, že vykazujú depresívne správanie, odhalili zníženú astrogliálnu hustotu v rovnakých oblastiach, aké boli pozorované u ľudí [40]. Podávanie astrogliálneho toxického činidla, kyseliny L-alfa-aminoadipovej, vyvoláva u potkanov depresívne symptómy, čo naznačuje, že strata astroglií je pri MDD patogénna [41].

Posmrtné štúdie subjektov s MDD dokumentovali zníženú oligodendrogliálnu hustotu v prefrontálnom kortexe a amygdale [54-57,66], čo môže korelovať s Fokálnymi zmenami bielej hmoty mozgu na MRI, ktoré boli príležitostne zaznamenané u niektorých pacientov s MDD [57]. K týmto zmenám však môžu prispieť aj mikrovaskulárne abnormality [57].

Pri BPD niektoré štúdie preukazujú významnú stratu glií [138,143,149,150], zatiaľ čo iné nie [37,44-46]. Tieto nekonzistentné zistenia môžu vyplývať z nedostatočnej kontroly pri: 1) liečbe stabilizátormi nálady, pretože post-hoc analýza uvádzaná v niektorých štúdiách preukázala významné zníženie straty glií až po kontrole liečby lítiom a kyselinou valproovou [46]; 2) familiárne formy BPD, keďže strata glií je obzvlášť výrazná u pacientov s BPD so silnou rodinnou anamnézou [143]; a/alebo 3) prevládajúci stav depresie oproti mánii, keďže strata glií je pri MDD častá [35-38,42-46,55,138-147]. Nie je jasné, či astroglia alebo oligodendroglia spôsobujú väčšinu straty glií; zatiaľ čo proteomická analýza odhalila významný pokles jednej astrogliálnej izoformy GFAP [39], niekoľko ďalších post-mortem štúdií zistilo buď nezmenenú [36,37] alebo zníženú GFAP-pozitívnu astrogliálnu expresiu v orbitrofrontálnom kortexe [47] alebo zníženú oligodendrogliálnu hustotu [ 54-56,58,59].

Pri schizofrénii je astrogliálna strata nekonzistentným nálezom [48,150]. Zatiaľ čo niektoré štúdie nepreukázali žiadnu významnú astrogliálnu stratu [42,50,51], niekoľko ďalších zistilo zníženú astrogliálnu hustotu [37,38,43,44,48,49,151] a významné zníženie dvoch izoforiem GFAP [39]. Nekonzistentné nálezy môžu vyplynúť z: 1) komorbidity MDD, ktorá je často spojená so stratou glií; 2) vekové variácie, keďže starší pacienti majú zvýšenú GFAP-pozitívnu astrogliu [35,42,50]; 3) regionálna [150] a variabilita kortikálnej vrstvy [48]; 4) liečba antipsychotikami, keďže experimentálne štúdie ukazujú zníženú [152] aj zvýšenú [153] astrogliálnu hustotu súvisiacu s chronickou antipsychotickou liečbou [70]; a 5) chorobný stav (napríklad samovražedné verzus nesuicidálne správanie) [154]. Postmortálne štúdie dokumentovali stratu oligodendroglií [54,56,60-65,148,155,156], najmä v prefrontálnom kortexe, prednom cingulárnom kortexe a hipokampe [148]. Ultraštrukturálne vyšetrenie prefrontálnej oblasti ukázalo abnormálne myelinizované vlákna v sivej aj bielej hmote; vek aj trvanie ochorenia pozitívne korelovali s abnormalitami bielej hmoty [157].

Na rozdiel od neurodegeneratívnych porúch, ktoré sú bežne spojené s astrogliálnou proliferáciou [136], psychiatrické poruchy sú namiesto toho spojené buď so zníženou alebo nezmenenou astrogliálnou hustotou [138]. Nedostatok zvýšenej hustoty glií pri včasnom nástupe psychiatrických porúch [44,138] môže odrážať pomalšiu rýchlosť degeneratívnej progresie psychiatrických ochorení [138].

Predpokladáme, že degeneratívne zmeny spojené s psychiatrickými poruchami sú jemnejšie a nie sú dostatočne závažné na to, aby vyvolali astrogliálne intracelulárne transkripčné faktory, ktoré pozitívne regulujú astrogliózu, vrátane signálneho transduktora aktivátora transkripcie 3 a jadrového faktora kappa B (NF-?B) [136].

Zatiaľ čo väčšina post-mortem štúdií sa zamerala na zmenu hustoty glií pri MDD, BPD a schizofrénii, iné opísali zmenu morfológie gliových buniek so zmiešanými zisteniami. Pri MDD a BPD je veľkosť glií buď zvýšená alebo nezmenená [55]. Jedna štúdia zistila zníženú veľkosť glií pri BPD a schizofrénii, ale nie pri MDD [43]. V postmortálnej štúdii u depresívnych pacientov, ktorí spáchali samovraždu, sa zistila zvýšená veľkosť astroglie v prednej cingulárnej bielej hmote, ale nie v kôre [158]. Jedna štúdia u schizofrenických jedincov zistila výrazne zníženú veľkosť astroglie vo vrstve V dorzolaterálneho prefrontálneho kortexu, bez ohľadu na to, že hustota astroglie je dvojnásobná v porovnaní s kontrolnou hustotou v tej istej vrstve [48]. Zmiešané výsledky môžu čiastočne odrážať skoršie štúdie gliových zmien pri psychiatrických ochoreniach, ktoré nešpecifikovali astrogliu oproti oligodendroglii [148].

Strata glií pri psychiatrických ochoreniach môže prispieť k neurozápalu prostredníctvom niekoľkých mechanizmov, vrátane abnormálnych hladín cytokínov (pozri časť Cytokíny), dysregulovaného metabolizmu glutamátu (pozri časť Glutamát), zvýšeného proteínu S100B (pozri časť S100B),�a zmenená funkcia BBB (pozri časť Hematoencefalická bariéra), čo má za následok zhoršenú kogníciu a správanie [44,45,54,133,159].

Mikrogliálna histopatológia

Mikroglie sú rezidentné imunitné bunky CNS. Poskytujú nepretržitý imunitný dohľad a regulujú vývojové synaptické prerezávanie [160,161]. Poškodenie CNS transformuje rozvetvené pokojové mikroglie na aktivované predĺžené tyčinkovité a makrofágom podobné fagocytárne améboidné bunky, ktoré proliferujú a migrujú smerom k miestu poškodenia pozdĺž chemotaktických gradientov (t. j. mikrogliálna aktivácia a proliferácia (MAP)) [161]. Ľudské mikrogliálne bunky exprimujú NMDAR, ktoré môžu sprostredkovať MAP vedúce k poškodeniu neurónov [162].

V prípade MDD, BPD a schizofrénie sú výsledky postmortálnych štúdií skúmajúcich prítomnosť MAP zmiešané. Postmortálne štúdie odhalili zvýšenú MAP len u jedného z piatich jedincov s MDD [67]. U niektorých pacientov s poruchou BPD bol vo frontálnom kortexe dokumentovaný zvýšený výskyt mikroglií pozitívnych na ľudský leukocytový antigén-DR s prejavmi zhrubnutých výbežkov [69]. Pri schizofrénii, kým niektoré štúdie uvádzali zvýšenú MAP v porovnaní s kontrolami, iné nepreukázali žiadny rozdiel medzi skupinami [22,67,70]. V postmortálnej štúdii hodnotiacej MAP v MDD a BPD; Hustota mikrogliálnych buniek pozitívnych na kyselinu chinolínovú bola zvýšená v subgenuálnom prednom cingulárnom kortexe a prednom strednom cingulárnom kortexe pacientov s MDD a BPD, ktorí spáchali samovraždu v porovnaní s kontrolami [53]. Post-hoc analýza odhalila, že tento zvýšený MAP možno pripísať výlučne MDD a nie BPD, pretože pozitívne mikrogliálne imunofarbenie u subjektov s MDD bolo významne väčšie ako v podskupine BPD v ​​subgenuálnej prednej cingulárnej aj strednej cingulárnej kôre, a keďže hustota mikroglií bola podobná v BPD aj v kontrolnej skupine [53]. Štúdia porovnávajúca všetky tri poruchy (deväť MDD, päť BPD, štrnásť schizofrénie, desať zdravých kontrol) nepreukázala žiadny významný rozdiel v mikrogliálnej hustote medzi týmito štyrmi skupinami [68].

Tieto zmiešané výsledky možno pripísať variabilným mikrogliálnym imunologickým markerom používaným v rôznych štúdiách [70] a/alebo zlyhaniu kontroly závažnosti ochorenia [22,53,68]. Najmä tri postmortálne štúdie MDD a schizofrenických jedincov dokumentovali silnú pozitívnu koreláciu medzi MAP a suicidalitou v prednej cingulárnej kôre a mediodorzálnom talame, nezávisle od psychiatrickej diagnózy [22,53,68]. MAP teda môže byť skôr stavom ako znakovým znakom pre MDD a schizofréniu.

Pri OCD zvieracie modely naznačujú, že dysfunkcia a redukcia určitých mikrogliálnych fenotypov, ako sú tie, ktoré exprimujú gén Hoxb8, ktorý kóduje transkripčný faktor homeoboxu, môže spôsobiť správanie podobné OCD [71,72].

Knokautované myši Hoxb8 vykazujú nadmernú starostlivosť a úzkosť v spojení so zníženou hustotou mikroglií [71,72]. Toto nadmerné ošetrovanie sa podobá behaviorálnym charakteristikám ľudskej OCD. Injekcia Hoxb8 u dospelých knockoutovaných myší Hoxb8 zvráti stratu mikroglie a obnoví normálne správanie [71,72]. Úloha týchto špecifických mikrogliálnych fenotypov v ľudskom OCD je nejasná.

Experimentálne údaje naznačujú, že MAP obsahuje výrazné škodlivé a neuroprotektívne fenotypy (obrázok 2). Škodlivé mikroglie neexprimujú hlavný histokompatibilný komplex II (MHC-II), a preto nemôžu pôsobiť ako bunky prezentujúce antigén (APC) [163,164]; podporujú škodlivé účinky [17,69,165] prostredníctvom prozápalovej produkcie cytokínov, signalizácie syntázy oxidu dusnatého [17,166], podporujú expresiu gliovej a BBB-pericytovej/endoteliálnej cyklooxygenázy-2 (COX-2) [167], indukujú astrogliálnu sekréciu S100B (pozri časť) a uvoľňovanie mikrogliálneho glutamátu [100]. Škodlivé mikroglie tiež vylučujú prostaglandín E-17,136,168,169 (PGE-2), ktorý podporuje produkciu prozápalových cytokínov, čo následne zvyšuje hladiny PGE-2 v doprednom cykle [2]. Okrem toho PGE-29 stimuluje expresiu COX-2, ktorá sprostredkúva konverziu kyseliny arachidónovej na PGE-2, čím sa nastavuje ďalší dopredný cyklus [2].

Neuroprotektívne mikroglie môžu naopak: 1) exprimovať MHC-II in vivo a in vitro [163,166] a pôsobiť ako príbuzné APC (obrázok 2) [163,164,166]; 2) uľahčujú hojenie a obmedzujú poškodenie neurónov podporou sekrécie protizápalových cytokínov [17], neurotrofického faktora odvodeného od mozgu [17] a rastového faktora podobného inzulínu-1 [166]; a 3) exprimovať excitačný aminokyselinový transportér-2 (EAAT2), ktorý eliminuje nadbytok extracelulárneho glutamátu [163,166, 2] a podporuje neuroprotektívnu autoimunitu T lymfocytov (obrázok 163,164) [XNUMX, XNUMX]. Je však potrebných viac štúdií na potvrdenie úlohy neuroprotektívnej mikroglie, ktorá prispieva k neuropsychiatrickým poruchám u ľudí.

 

In vitro štúdie na zvieratách naznačujú, že pomer škodlivých a neuroprotektívnych mikroglií môže byť ovplyvnený čistým účinkom zápalových kontraregulačných mechanizmov [15,74,164,166]. Tieto mechanizmy zahŕňajú počet neuroprotektívnych CD4+CD25+FOXP3+ T regulačných buniek ((T regs) Obrázok 1) [15,74,164,166] a hladiny mozgových cytokínov; nízky IFN-? hladiny môžu podporovať neuroprotektívne mikroglie (obrázok 2) [166], zatiaľ čo vysoké hladiny môžu podporovať škodlivý fenotyp [166].

Úloha cytokínov

Prozápalové cytokíny zahŕňajú IL-1a, IL-2, IL-6, TNF-a. a IFN-y. Vylučujú ich predovšetkým mikroglie, Th1 lymfocyty a monocyty/makrofágy fenotypu M1 (obrázok 1) [15,170]. Podporujú škodlivé zápaly. Protizápalové cytokíny zahŕňajú IL-4, IL-5 a IL-10. Primárne ich vylučuje astroglia,�Th2 lymfocyty, T regs a monocyty/makrofágy fenotypu M2 [15,52,74]. Môžu obmedziť škodlivý zápal [15,74] premenou prozápalového M1-fenotypu na prospešný protizápalový M2-fenotyp [15] a potenciálne podporou neuroprotektívneho mikrogliálneho fenotypu [15,17,74,163,166]. Úlohu prozápalových/protizápalových cytokínov pri psychiatrických poruchách podporuje niekoľko dôkazov (obrázok 1, tabuľka 2) [15,17,29,52,74].

V prípade MDD najnovšia metaanalýza (29 štúdií, 822 MDD, 726 zdravých kontrol) sérových prozápalových cytokínov potvrdila, že rozpustný IL-2 receptor, IL-6 a TNF-? hladiny sú zvýšené v MDD (trait markers) [91], zatiaľ čo IL-1p, IL-2, IL-4, IL-8 a IL-10 sa štatisticky nelíšia od kontrol [91]. V primárnej cytokínovej štúdii porovnávajúcej MDD podskupiny (47 samovražedných MDD, 17 nesuicidálnych MDD, 16 zdravotných kontrol), sérový IL-6 aj TNF-? boli signifikantne vyššie, zatiaľ čo hladiny IL-2 boli signifikantne nižšie u jedincov s MDD, ktorí spáchali samovraždu v porovnaní s oboma ďalšími skupinami [96]. Toto zistenie naznačuje, že IL-6 a TNF-? sú tiež stavovými markermi MDD [96]. Zníženie hladín IL-2 v sére spojené s akútnym samovražedným správaním môže odrážať zvýšenú väzbu na jeho upregulovaný receptor v mozgu; paralelne s vyššie uvedenou metaanalýzou, ktorá ukazuje zvýšený rozpustný IL-2 receptor v MDD [91]. Štúdie skúmajúce klinický význam cytokínov pri MDD ukázali, že hladiny cytokínov v sére sú zvýšené počas akútnych depresívnych epizód [171,172] a normalizované po úspešnej, ale nie neúspešnej liečbe antidepresívami [17] a elektrokonvulzívnej liečbe [29]; tieto zistenia naznačujú možnú patogénnu úlohu cytokínov.

V BPD boli zmeny sérových cytokínov zhrnuté v nedávnom prehľade; TNF-a, IL-6 a IL-8 sú zvýšené počas manických a depresívnych fáz, zatiaľ čo IL-2, IL-4 a IL-6 sú zvýšené počas mánie [92]. Iné štúdie ukázali, že sérový IL-1? a hladiny IL-1 receptora sa štatisticky nelíšia od zdravých kontrol [92], hoci tkanivové štúdie dokumentovali zvýšené hladiny IL-1? a IL-1 receptor vo frontálnom kortexe BPD [69].

Pri schizofrénii sú výsledky štúdií skúmajúcich abnormality cytokínov protichodné (tabuľka 2). Zatiaľ čo niektoré štúdie zistili zníženie sérových prozápalových cytokínov (IL-2, IFN-?), ako aj zvýšenie sérových a CSF protizápalových cytokínov (IL-10) [52], iné zistili zvýšené sérové ​​pro- a protizápalové cytokíny s dominanciou prozápalového typu [22,173,174 ]. Jedna cytokínová metaanalýza (62 štúdií, 2,298 858 schizofrénie, 1 zdravých kontrol) ukázala zvýšené hladiny antagonistu IL-2R, sIL-6R a IL-174 [52]. Táto štúdia však nezohľadnila použitie antipsychotík, o ktorých sa predpokladá, že zvyšujú produkciu prozápalových cytokínov [40]. Novšia cytokínová metaanalýza (2,572 štúdií, XNUMX XNUMX schizofrenikov,�4,401 12 kontrol), ktoré zodpovedali za antipsychotiká, zistili, že TNF-a, IFN-y, IL-2 a sIL-1R sú konzistentne zvýšené pri chronickej schizofrénii nezávisle od aktivity ochorenia (znakové znaky), zatiaľ čo IL-6p, IL-173 a transformujúci rastový faktor beta pozitívne koreluje s aktivitou ochorenia (stavové markery)[8]. Bunkové kultúry mononukleárnych buniek periférnej krvi (PBMC) získané od schizofrenických pacientov produkovali vyššie hladiny IL-1 a IL-175? spontánne, ako aj po stimulácii LPS, čo naznačuje úlohu aktivovaných monocytov/makrofágov v patológii schizofrénie [XNUMX].

Pri OCD sú výsledky náhodného prieskumu cytokínov v sére a CSF a štúdií PBMC stimulovaných LPS nekonzistentné [93-95,176-179]. Existuje korelácia medzi OCD a funkčným polymorfizmom v oblasti promótora TNF-a. génu [34], hoci štúdie s nízkym výkonom túto asociáciu nepotvrdili [180]. Preto sú zmiešané výsledky zo štúdií dokumentujúcich buď zvýšený alebo znížený TNF-? hladiny cytokínov [93,176-178] môžu odrážať ich variabilné začlenenie podskupiny pacientov s OCD s týmto konkrétnym polymorfizmom v ich kohortách.

Polarizácia cytokínovej odpovede pri veľkej depresii a schizofrénii

Fenotypy cytokínovej odpovede sú klasifikované buď ako prozápalové Th1 (IL-2, IFN-y) alebo protizápalové Th2 (IL-4, IL-5, IL-10) podľa imunitných funkcií, ktoré regulujú. Kým Th1 cytokíny regulujú bunkami sprostredkovanú imunitu namierenú proti intracelulárnym antigénom, Th2 cytokíny regulujú humorálnu imunitu namierenú proti extracelulárnym antigénom [29,52]. Th1 cytokíny sú produkované Th1 lymfocytmi a M1 monocytmi, zatiaľ čo Th2 cytokíny sú produkované Th2 lymfocytmi a M2 monocytmi [29,52]. V mozgu mikroglie vylučujú prevažne Th1 cytokíny, zatiaľ čo astroglie prevažne vylučujú Th2 cytokíny [29,52]. Vzájomný pomer Th1:Th2 cytokínov, ďalej �hojdačka Th1-Th2�, je ovplyvnený podielom aktivovaných mikroglií (nadbytok Th1) k astroglii (nadbytok Th2) a súhrou medzi aktivovanými T bunkami a nadmernými hladinami glutamátu v CNS, o ktorých sme predpokladali. v prospech Th1 odpovede (obrázok 2) [29,163,166].

Nerovnováha Th1-Th2 môže ovplyvniť metabolizmus tryptofánu zmenou jeho enzýmov [21,52], čím sa katabolizmus tryptofánu posunie na kynurenín (KYN) a katabolizmus KYN na jeden z jeho dvoch downstream metabolitov; microglia kyselina chinolínová, ktorá je sprostredkovaná Th1 odpoveďou alebo astrogliálna kyselina kynurénová (KYNA) (obrázok 1), ktorá je sprostredkovaná Th2 odpoveďou [21,29,170].

Enzýmy metabolizmu tryptofánu ovplyvnené húpačkou Th1-Th2 zahŕňajú (obrázok 1): indolamín 2,3-dioxygenázu (IDO) vyjadrenú mikrogliami a astrogliami, enzýmy obmedzujúce rýchlosť, ktoré sprostredkovávajú konverziu tryptofánu na KYN a serotonínu na 5- kyselina hydroxyindoloctová�[21,29]. Kynurenín 3-monooxygenáza (KMO), exprimovaná výlučne mikrogliami, je enzým obmedzujúci rýchlosť, ktorý premieňa KYN na 3-hydroxykynurenín (3-OH-KYN), ktorý sa ďalej metabolizuje na kyselinu chinolínovú [21,29]. Tryptofán-2,3-dioxygenáza (TDO), vyjadrená výlučne astrogliou, je enzým obmedzujúci rýchlosť konverzie�tryptofánu na KYN [21,29]. Kynurenínaminotransferáza (KAT), exprimovaná predovšetkým v astrogliálnych procesoch, je enzým obmedzujúci rýchlosť, ktorý sprostredkováva konverziu KYN na KYNA [21,29].

Th1 cytokíny aktivujú mikrogliálne IDO a KMO, čím posúvajú mikrogliálny katabolizmus KYN smerom k chinolínovým�syntéza kyseliny (NMDAR agonista), zatiaľ čo Th2 cytokíny inaktivujú mikrogliálne IDO a KMO, čím sa astrogliálny katabolizmus KYN posúva smerom k syntéze KYNA (antagonista NMDAR) sprostredkovanej TDO a KAT (obrázok 1) [21,29].

Th1 a Th2 predominantné imunofenotypy boli navrhnuté pre MDD a schizofréniu, v uvedenom poradí, na základe vzorcov periférnych cytokínov, a nie CNS [52,173]. Sme presvedčení, že vzory periférnych cytokínov sú nespoľahlivými náhradnými markermi tých v CNS. Hladiny periférnych cytokínov môžu byť skutočne ovplyvnené mnohými premennými mimo CNS, ktoré nie sú konzistentne kontrolované v niekoľkých štúdiách periférnych cytokínov, vrátane: 1) veku, indexu telesnej hmotnosti, psychotropných liekov, fajčenia, stresu a cirkadiánnych fluktuácií; 2) vplyv�aktivita/stav choroby pri produkcii syntézy vybraných cytokínov [95,173]; a 3) účinky psychotropných látok na produkciu cytokínov [52]. Krátke polčasy a rýchly obrat sérových cytokínov [181] (napríklad 18 minút pre TNF-a [182] oproti 60 minútam pre IL-10 [183]) môžu ďalej obmedziť spoľahlivosť interpretácie ich hladiny merané z náhodného odberu vzoriek séra.

Pri MDD existuje konsenzus, že prevažuje prozápalová Th1 imunofenotypová odpoveď (tabuľka 2) [17,29]. Vysoké hladiny kyseliny chinolínovej v post mortem mozgoch MDD [53] naznačujú prítomnosť upregulovanej Th1 odpovede (obrázok 1) [21,29]. Zvýšená kyselina chinolínová v CNS môže podporovať apoptózu ľudskej astroglie sprostredkovanú prílevom vápnika [184], čo môže hypoteticky otupiť�Th2 odpoveď odvodená z astroglie [29], preklopenie rovnováhy medzi Th1 a Th2 v prospech mikrogliálnej Th1 odpovede. Hyposerotonergia CNS [29] pridáva ďalšiu podporu k nadmernej odpovedi Th1, o ktorej sa ukázalo, že znižuje syntézu serotonínu v CNS [185] a zvyšuje jeho degradáciu (obrázok 1) [21,29].

Hyperglutamatergia CNS môže tiež prispieť k nadmernej Th1 reakcii v mozgu (obrázok 2). Štúdia in vitro naznačuje, že periférne pokojové T lymfocyty konštitutívne exprimujú metabotropný glutamátový receptor 5 (mGluR5) [164], ktorého väzba na glutamát inhibuje uvoľňovanie lymfocytového IL-6, čím sa znižuje proliferácia autoreaktívnych T-efektorových buniek [164]. Aktivované T lymfocyty, ale nie pokojové T lymfocyty, môžu prechádzať cez BBB [37].

Experimentálne údaje naznačujú, že interakcia medzi receptormi T buniek aktivovaných T lymfocytov a ich príbuznými bunkami prezentujúcimi antigén môže downregulovať mGluR5 a indukovať expresiu mGluR1 [164]. Na zvieracích modeloch väzba nadbytočného glutamátu na lymfocytové mGluR1 receptory podporuje produkciu Th1 cytokínov, vrátane IFN-a. [164].

Predpokladáme, že u niektorých pacientov s MDD, súbežne s experimentálnymi údajmi [164], väzba nadbytku glutamátu CNS na indukované lymfocytárne mGluR1 receptory môže prispieť k nadmernej Th1 reakcii, vrátane IFN-? (Obrázok 2). Špekulujeme, že IFN-? v malom množstve, podobne ako jeho in vitro účinky na mikroglie [166], môže indukovať mikrogliálnu expresiu MHC-II a EAAT2 [163,166], čo umožňuje mikrogliám slúžiť ako bunky prezentujúce príbuzný antigén a poskytovať funkciu spätného vychytávania glutamátu [163,164,166], čím sa škodlivé mikroglie transformujú na neuroprotektívny fenotyp [163,166], ktorý sa podieľa na eliminácii nadbytku extracelulárneho glutamátu [163,164,166]. Preto tiež predpokladáme, že nadmerná Th1 odpoveď v podskupinách pacientov s MDD je dvojsečná zbraň, ktorá podporuje škodlivý zápal a slúži ako prospešný protiregulačný mechanizmus, ktorý môže obmedziť nadmernú neuroexcitotoxicitu súvisiacu s glutamátom (obrázok 2).

Zatiaľ čo pri schizofrénii niektoré štúdie periférnych cytokínov naznačujú prevahu protizápalového imunofenotypu/reakcie Th2 [52], iné to vyvracajú [173,174]. Súhlasíme však s autormi, ktorí predpokladali, že Th2 odpoveď je dominantným fenotypom pri schizofrénii [52]. Zvýšené hladiny KYNA v mozgu, CSF a sére [21,52] naznačujú downreguláciu mikrogliálneho IDO a KMO, čo je funkcia Th2 odpovede, ktorá posúva astrogliálny katabolizmus KYN smerom k syntéze KYNA (obrázok 1) [21,52]. Znížená aktivita KMO a expresia KMO mRNA v post mortem schizofrenických mozgoch [73] je v súlade s nadmernou Th2 odpoveďou (obrázok 1). Zvýšená prevalencia abnormalít humorálnej imunity sprostredkovanej Th2 v podskupinách pacientov so schizofréniou�ako to dokazuje zvýšený počet B buniek [21,76], zvýšený�produkcia autoprotilátok vrátane antivírusových protilátok [76] a zvýšeného imunoglobulínu E [52] pridáva ďalšiu podporu hypotéze dominancie Th2 odpovede.

Neurozápal a dysregulácia glutamátu CNS

Glutamát sprostredkúva poznanie a správanie [186]. Hladiny synaptického glutamátu sú regulované vysokoafinitnými gliovými a neurónovými EAAT závislými od sodíka, menovite systémom XAG zodpovedným za spätné vychytávanie glutamátu/uvoľňovanie aspartátu [137,164, 164] a systémom antiporterov astrogliálneho glutamátu/cystínu nezávislým od sodíka (Xc-) zodpovedný za uvoľňovanie glutamátu/spätné vychytávanie cystínu [1]. Astrogliálne EAAT2 a EAAT90 zabezpečujú viac ako 79 % spätného vychytávania glutamátu [XNUMX].

Neurozápal môže zmeniť metabolizmus glutamátu a funkciu jeho transportérov [15,29,187,188], čo spôsobuje kognitívne, behaviorálne a psychiatrické poruchy [15,21,29,79,186,188,189]. Abnormality funkcie/expresie EAAT a metabolizmu glutamátu pri MDD, BPD, schizofrénii a OCD sú zhrnuté v tabuľke 2.

Pri MDD existujú dôkazy o kortikálnej hyperglutamatergii (tabuľka 2). Hladiny kortikálneho glutamátu pozitívne korelovali so závažnosťou symptómov depresie a päťtýždňová liečba antidepresívami znížila koncentrácie glutamátu v sére [85,86]. Jedna dávka ketamínu, silného antagonistu NMDAR, môže zvrátiť refraktérnu MDD na týždeň [17,21,29,85]. Nadmerné hladiny glutamátu v CNS môžu vyvolať zápal sprostredkovaný neurotoxicitou [163,164,188, 1, 2] vrátane prozápalovej Th164 odpovede (obrázok XNUMX) [XNUMX].

Obmedzené in vitro dôkazy naznačujú, že zápalové/prozápalové cytokíny môžu zvýšiť hladiny glutamátu v CNS [188] v doprednom cykle prostredníctvom niekoľkých potenciálnych mechanizmov: 1) prozápalové cytokíny môžu inhibovať [15,17,168] ​​a zvrátiť [45,137] astrogliálny glutamát sprostredkovaný EAAT funkcia spätného vychytávania; 2) prozápalové cytokíny môžu zvýšiť syntézu mikrogliálnej kyseliny chinolínovej [53], o ktorej sa experimentálne ukázalo, že podporuje uvoľňovanie synaptozomálneho glutamátu [15,17,29,190]; 3) zvýšené COX-2/PGE-2 a TNF-? hladiny môžu vyvolať influx vápnika [137], ktorý na základe údajov in vitro môže zvýšiť uvoľňovanie astrogliálneho glutamátu a D-serínu [191]; a 4) aktivované mikroglie môžu exprimovať prebytok Xc-antiporterových systémov, ktoré sprostredkovávajú uvoľňovanie glutamátu [164,192, XNUMX].

Pri schizofrénii sa nachádza prefrontálna kortikálna hypoglutamatergia [87,90,193,194] (tabuľka 2) a znížená funkčnosť NMDAR [5]. Nedávna metaanalýza H1 magnetickej rezonančnej spektroskopie (MRS) (28 štúdií, 647 schizofrénie, 608 kontrola) potvrdila znížené hladiny glutamátu a zvýšené hladiny glutamínu v mediálnom frontálnom kortexe [90]. Úloha zápalu k hypoglutamatergii nie je dokázaná. Zvýšená syntéza KYNA v mozgoch schizofrénie [21,52], typicky funkcia Th2 odpovede (obrázok 1), môže inhibovať NR1 podjednotku NMDAR a alfa 7 nikotínovú�acetylcholínový receptor (a7nAchR) [195], čo vedie k zníženiu funkcie NMDAR a zníženiu uvoľňovania glutamátu sprostredkovaného a7nAchR [195].

Pri BPD a OCD údaje naznačujú kortikálnu hyperglutamatergiu CNS pri oboch poruchách (tabuľka 2) [78,84,88,131]. Príspevok zápalu (BPD a OCD) a autoprotilátok (OCD)[7,77,84,88,130] k zvýšeným hladinám glutamátu v CNS si vyžaduje ďalšie skúmanie.

Úloha S100B

S100B je 10 kDa proteín viažuci vápnik produkovaný astrogliou, oligodendrogliou a ependymálnymi bunkami choroidálneho plexu [196]. Sprostredkúva svoje účinky na okolité neuróny a gliu prostredníctvom receptora pre konečný produkt pokročilej glykácie [196]. Nanomolárne extracelulárne hladiny S100B poskytujú priaznivé neurotrofické účinky, obmedzujú poškodenie neurónov súvisiace so stresom, inhibujú mikrogliálny TNF-? uvoľnenie a zvýšenie spätného vychytávania astrogliálneho glutamátu [196]. Mikromolárne koncentrácie S100B, prevažne produkované aktivovanými astrogliami a lymfocytmi [196,197], majú škodlivé účinky prenášané receptorom pre konečný produkt pokročilej glykácie, ktorý zahŕňa apoptózu neurónov, produkciu COX-2/PGE-2, IL-1? a indukovateľné druhy oxidu dusnatého a upregulácia monocytového/mikrogliálneho TNF-a. sekrécie [21,196,198].

Hladiny S100B v sére a najmä v CSF a mozgovom tkanive sú indikátormi gliálnej (prevažne astrogliálnej) aktivácie [199]. Pri MDD a psychóze hladiny S100B v sére pozitívne korelujú so závažnosťou suicidality, nezávisle od psychiatrickej diagnózy [200]. Postmortálna analýza S100B ukázala znížené hladiny MDD a BPD v ​​dorzolaterálnom prefrontálnom kortexe a zvýšené hladiny BPD v ​​parietálnom kortexe [196].

Metaanalýza (193 porúch nálady, 132 zdravých kontrol) potvrdila zvýšené hladiny S100B v sére a CSF pri poruchách nálady, najmä počas akútnych depresívnych epizód a mánie [201].

Pri schizofrénii sú hladiny S100B v mozgu, CSF a sére zvýšené [199,202, 12]. Metaanalýza (380 štúdií, 358 schizofrénie, 100 zdravých kontrol) potvrdila zvýšené sérové ​​hladiny S203B pri schizofrénii [100]. V postmortálnych mozgoch pacientov so schizofréniou sa imunoreaktívne astroglie S154B nachádzajú v oblastiach podieľajúcich sa na schizofrénii, vrátane predného cingulárneho kortexu, dorzolaterálneho prefrontálneho kortexu, orbitofrontálneho kortexu a hipokampov [100]. Zvýšené hladiny S154B korelujú s paranoidnou [204] a negativistickou psychózou [202], zhoršenou kogníciou, zlou terapeutickou odpoveďou a trvaním choroby [100]. Genetické polymorfizmy v S32B [2] a receptor pre gény koncových produktov pokročilej glykácie v kohortách schizofrénie (tabuľka 32,33,205) [100] naznačujú, že tieto abnormality sú pravdepodobne skôr primárne/patogénne než sekundárne/biomarkery. Pokles hladín S201B v sére po liečbe antidepresívami [196] a antipsychotikami [XNUMX] skutočne naznačuje�určitý klinický význam S100B pre patofyziológiu psychiatrických porúch.

Neurozápal a zvýšený oxidačný stres

Oxidačný stres je stav, pri ktorom nadbytok oxidantov poškodzuje alebo modifikuje biologické makromolekuly, ako sú lipidy, proteíny a DNA [206-209]. Tento nadbytok je výsledkom zvýšenej produkcie oxidantov, zníženej eliminácie oxidantov, defektnej antioxidačnej obrany alebo nejakej ich kombinácie [206-209]. Mozog je obzvlášť citlivý na oxidačný stres v dôsledku: 1) zvýšených množstiev peroxidovateľných polynenasýtených mastných kyselín; 2) relatívne vysoký obsah stopových minerálov, ktoré indukujú peroxidáciu lipidov a kyslíkové radikály (napríklad železo, meď); 3) vysoká spotreba kyslíka; a 3) obmedzené antioxidačné mechanizmy [206,207, XNUMX].

Nadmerný oxidačný stres sa môže vyskytnúť pri MDD [206], BPD [206,207, 207,209], schizofrénii [206,208, 4] a OCD [2, 206,207]. Medzi periférne markery oxidačných porúch patria zvýšené produkty peroxidácie lipidov (napríklad malondialdehyd a XNUMX-hydroxy-XNUMX-nonenal), zvýšené metabolity oxidu dusnatého (NO), znížené hladiny antioxidantov (napríklad glutatión) a zmenené hladiny antioxidačných enzýmov [XNUMX].

Pri MDD zvýšená produkcia aniónov superoxidových radikálov koreluje so zvýšenou apoptózou neutrofilov sprostredkovanou oxidáciou [206]. Sérové ​​hladiny antioxidačných enzýmov (napríklad superoxiddismutázy-1) sú zvýšené počas akútnych depresívnych epizód a normalizujú sa po liečbe selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania serotonínu (SSRI) [206]. To naznačuje, že pri MDD sú hladiny antioxidačných enzýmov v sére stavovým markerom, ktorý môže odrážať kompenzačný mechanizmus, ktorý pôsobí proti akútnemu zvýšeniu oxidačného stresu. [206]. Naproti tomu pri schizofrénii sú hladiny rozpustnej superoxiddismutázy-1 v CSF podstatne znížené u schizofrenických pacientov so skorým nástupom v porovnaní s chronickými schizofrenickými pacientmi a zdravými kontrolami. To naznačuje, že znížené hladiny antioxidačných enzýmov v mozgu môžu prispieť k oxidačnému poškodeniu pri akútnej schizofrénii [210], hoci na potvrdenie tohto zistenia sú potrebné rozsiahlejšie štúdie.

Niekoľko ďalších experimentálnych a humánnych štúdií podrobnejšie skúmalo mechanizmy, ktoré sú základom patofyziológie zvýšeného oxidačného stresu pri psychiatrických poruchách [206-262]. Na zvieracích modeloch depresie sú hladiny glutatiónu v mozgu znížené, zatiaľ čo peroxidácia lipidov a hladiny NO sú zvýšené (206,262, XNUMX).

Postmortálne štúdie ukazujú znížené hladiny celkového glutatiónu v mozgu u MDD, BPD [206] a schizofrenických jedincov [206,207, 262]. Fibroblasty kultivované od pacientov s MDD vykazujú zvýšený oxidačný stres nezávislý od hladín glutatiónu [XNUMX], čo argumentuje proti primárnej úlohe deplécie glutatiónu ako hlavného mechanizmu oxidačného stresu pri depresii.

Mikrogliálna aktivácia môže zvýšiť oxidačný stres produkciou prozápalových cytokínov a NO [206-209]. Prozápalové cytokíny a vysoké hladiny NO môžu podporovať tvorbu reaktívnych foriem kyslíka (ROS), čo zase urýchľuje peroxidáciu lipidov, poškodzuje membránové fosfolipidy a ich membránové monoamínové neurotransmiterové receptory a vyčerpáva endogénne antioxidanty. Zvýšené množstvo produktov ROS môže zvýšiť mikrogliálnu aktiváciu a zvýšiť prozápalovú produkciu prostredníctvom stimulácie NF-?B [208], čo následne udržiava oxidačné poškodenie [208], čím vzniká potenciál pre patologickú slučku pozitívnej spätnej väzby pri niektorých psychiatrických poruchách [206-209]. Hoci neurozápal môže zvýšiť hladiny glutamátu v mozgu [85,86], úloha glutamátergickej hyperaktivity ako príčiny oxidačného stresu zostáva nepodložená [207].

Mitochondriálna dysfunkcia môže prispieť k zvýšenému oxidačnému stresu pri MDD, BPD a schizofrénii [206]. Postmortálne štúdie týchto porúch odhaľujú abnormality v mitochondriálnej DNA, čo je v súlade s vysokou prevalenciou psychiatrických porúch pri primárnych mitochondriálnych poruchách [206]. In vitro štúdie na zvieratách ukazujú, že prozápalové cytokíny, ako je TNF-a, môžu znížiť mitochondriálnu hustotu a zhoršiť mitochondriálny oxidačný metabolizmus [211,212, 206,213], čo vedie k zvýšenej produkcii ROS [206,213, XNUMX]. Tieto experimentálne zistenia môžu naznačovať mechanické väzby medzi neurozápalom, mitochondriálnou dysfunkciou a oxidačným stresom [XNUMX, XNUMX], čo si zaslúži ďalšie skúmanie týchto pretínajúcich sa patogénnych dráh u ľudských psychiatrických porúch.

Zraniteľnosť nervového tkaniva voči oxidačnému poškodeniu sa líši medzi rôznymi psychiatrickými poruchami na základe neuroanatomických, neurochemických a molekulárnych dráh zapojených do špecifickej poruchy [207]. Účinky liečby môžu byť tiež kritické, keďže predbežné dôkazy naznačujú, že antipsychotiká, SSRI a stabilizátory nálady majú antioxidačné vlastnosti [206,207,262]. Terapeutická úloha adjuvantných antioxidantov (napríklad vitamínov C a E) pri psychiatrických poruchách musí byť podložená výkonnými randomizovanými klinickými štúdiami. N-acetylcysteín vykazuje doteraz najsľubnejšie výsledky, pričom niekoľko randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií demonštrovalo jeho účinnosť pri MDD, BPD a schizofrénii [207].

Dysfunkcia krvo-mozgovej bariéry

BBB zabezpečuje imunitne privilegovaný stav mozgu obmedzením vstupu periférnych zápalových mediátorov vrátane cytokínov a protilátok, ktoré môžu zhoršiť neurotransmisiu [214,215, 60,214,216,217]. Hypotéza rozpadu BBB a jeho úloha u niektorých psychiatrických pacientov [97] je v súlade so zvýšenou prevalenciou psychiatrickej komorbidity pri ochoreniach spojených s jeho dysfunkciou, vrátane SLE [11], mozgovej príhody [XNUMX],�epilepsia [218] a autoimunitné encefalitídy (tabuľka 1). Zvýšený pomer CSF:sérový albumín u pacientov s MDD a schizofréniou naznačuje zvýšenú permeabilitu BBB (214).

V jednej štúdii (63 psychiatrických pacientov, 4,100 41 kontrol) boli abnormality CSF svedčiace o poškodení BBB zistené u 14 % psychiatrických pacientov (14 MDD a BPD, 5 schizofrénia), vrátane intratekálnej syntézy IgG, IgM a/alebo IgA, mierna pleocytóza CSF (8 až 3 buniek na mm216) a prítomnosť až štyroch IgG oligoklonálnych pásov [60]. Jedna postmortálna ultraštrukturálna štúdia schizofrénie odhalila ultraštrukturálne abnormality BBB v prefrontálnej a zrakovej kôre, ktoré zahŕňali vakuolárnu degeneráciu endotelových buniek, astrogliálne výbežky na konci nohy a zhrubnutie a nepravidelnosť bazálnej laminy [217]. V tejto štúdii sa však autori nevyjadrili k potenciálnemu prínosu postmortálnych zmien k ich zisteniam. Ďalšia štúdia skúmajúca transkriptomiku endotelových buniek BBB v schizofrenických mozgoch identifikovala významné rozdiely medzi génmi ovplyvňujúcimi imunologickú funkciu, ktoré neboli zistené u kontrol [XNUMX].

Endoteliálna dysfunkcia sprostredkovaná oxidáciou môže prispieť k patofyziológii dysfunkcie BBB pri psychiatrických poruchách. Nepriame dôkazy z klinických a experimentálnych štúdií pri depresii (219) a v menšej miere pri schizofrénii (220) naznačujú, že zvýšená oxidácia môže prispievať k endoteliálnej dysfunkcii. Endoteliálna dysfunkcia môže predstavovať spoločný mechanizmus zodpovedný za známu súvislosť medzi depresiou a kardiovaskulárnym ochorením [219,221, 221], čo môže súvisieť so zníženými hladinami vazodilatačného NO [223 – 4]. Experimentálne štúdie naznačujú, že znížené hladiny endotelového NO sú mechanicky spojené s odpojením endotelovej syntázy oxidu dusnatého (eNOS) od jej esenciálneho kofaktora tetrahydrobiopterínu (BH224), čím sa jej substrát posúva z L-arginínu na kyslík [226-227]. Neviazaný eNOS podporuje syntézu ROS (napríklad superoxidu) a reaktívnych foriem dusíka (RNS) (napríklad peroxydusitan; produkt interakcie superoxidu s NO) [224] namiesto NO, čo vedie k oxidačne sprostredkovanej endoteliálnej dysfunkcii [ 226-XNUMX].

Údaje na zvieratách ukázali, že SSRI môžu obnoviť nedostatočnú hladinu endotelového NO [219], čo naznačuje, že antioxidačné mechanizmy môžu prispievať k ich antidepresívnym účinkom. U ľudí môže L-metylfolát zosilniť antidepresívne účinky SSRI [228], údajne zvýšením hladín BH4, ktorý je základným kofaktorom pre antioxidačnú reakciu sprostredkovanú eNOS opätovným spojením [229], ako aj pre rýchlosť -obmedzujúce enzýmy syntézy monoamínov (t.j. serotonínu, noradrenalínu, dopamínu) [228].

Súhrnne povedané, nedávna práca zdôrazňujúca úlohu nespojeného oxidačného stresu indukovaného eNOS v patogenéze vaskulárnych ochorení [230,231, XNUMX] a�epidemiologické štúdie, ktoré ustanovujú depresiu ako nezávislý rizikový faktor vaskulárnych patológií, ako je mŕtvica a srdcové choroby [219,221, 212], pridávajú ďalšiu podporu klinickej relevancii nesúvisiaceho eNOS-sprostredkovaného endotelového oxidačného poškodenia pri depresii. Napriek mnohým dôkazom o cytokínových abnormalitách pri ľudských psychiatrických ochoreniach a experimentálnym údajom, ktoré ukazujú, že prozápalové cytokíny môžu znížiť expresiu eNOS [215] a zvýšiť permeabilitu BBB [XNUMX], existujú ľudské dôkazy, ktoré priamo spájajú nadbytok prozápalových cytokínov s dysfunkciou eNOS a/alebo poruchou BBB. chýba.

Zobrazovanie a liečba zápalov pri psychiatrických ochoreniach

Zobrazovanie Neuroinflammation In situ

Klinicky sa zobrazovanie neurozápalov môže ukázať ako kľúčové pre identifikáciu podskupiny psychiatrických pacientov s neurozápalom, ktorí by s najväčšou pravdepodobnosťou reagovali priaznivo na imunomodulačné terapie. Okrem toho takéto zobrazovanie môže lekárom umožniť monitorovať aktivitu ochorenia súvisiaceho s neurozápalom a jeho reakciu na imunitnú terapiu u psychiatrických pacientov. Zobrazovanie zápalu v ľudskom mozgu tradične záviselo od MRI alebo CT vizualizácie extravagovaných intravenóznych kontrastných látok, čo naznačuje lokalizovaný rozpad BBB. MRI s gadolíniom príležitostne demonštruje takýto rozpad v limbických oblastiach spojený s emočným spracovaním u pacientov s psychiatrickými poruchami, ktoré možno pripísať paraneoplastickej alebo inej encefalitíde [107,109,113]. Podľa našich vedomostí sa však abnormálne zlepšenie nikdy nepreukázalo pri žiadnej klasickej psychiatrickej poruche [21,214,232], a to napriek funkčným [214,216] a ultraštrukturálnym abnormalitám BBB [60].

Nie je známe, či je možné in vivo vizualizovať jemný neurozápal pri klasických psychiatrických poruchách. Jednou sľubnou technikou je pozitrónová emisná tomografia (PET) využívajúca rádioaktívne indikátory, ako je C11-PK11195, ktoré sa viažu na translokačný proteín, predtým známy ako periférny benzodiazepínový receptor, exprimovaný aktivovanými mikrogliami [233,234].

Použitím tejto metódy sa ukázalo, že pacienti so schizofréniou majú väčšiu mikrogliálnu aktiváciu v celom kortexe [235] a v hipokampe počas akútnej psychózy [236]. Jedna štúdia (14 schizofrénie, 14 kontrol) nezistila žiadny významný rozdiel medzi väzbou [11C] DAA1106 pri schizofrénii oproti kontrolám, ale priamu koreláciu medzi väzbou [11C] DAA1106 a závažnosťou pozitívnych symptómov a trvaním ochorenia pri schizofrénii [236].

Výskumníci z našej inštitúcie použili C11-PK11195 PET na preukázanie zápalu bi-hipokampu u pacienta s neuropsychiatrickou dysfunkciou vrátane psychotickej MDD, epilepsie a anterográdnej amnézie spojenej s protilátkami anti-GAD [237]. Avšak PK11195 PET má�nízke vlastnosti signálu k šumu a vyžaduje cyklotrón na mieste.

V súlade s tým sa výskum venuje vývoju zlepšených translokačných proteínových ligandov pre PET a SPECT. Budúce vysoko výkonné postmortálne štúdie mozgového tkaniva využívajúce kvantifikáciu proteínov zameranú na objasnenie metabolických a zápalových dráh, cytokínov CNS a ich väzbových receptorov pri psychiatrických poruchách, sú potrebné na to, aby sme porozumeli autoimunitnej patofyziológii.

Úloha protizápalových liekov pri psychických poruchách

Niekoľko štúdií na ľuďoch a zvieratách naznačuje, že určité protizápalové lieky môžu hrať dôležitú doplnkovú úlohu pri liečbe psychiatrických porúch (tabuľka 3). Bežné lieky sú inhibítory cyklooxygenázy (tabuľka 3) [238-245], minocyklín (tabuľka 3) [240-245], omega-3 mastné kyseliny [246,247, 248] a neurosteroidy [XNUMX].

Niekoľko štúdií na ľuďoch ukázalo, že inhibítory COX-2 by mohli zlepšiť psychiatrické symptómy MDD, BPD, schizofrénie a OCD (tabuľka 3) [248]. Naproti tomu prídavná liečba neselektívnymi inhibítormi COX (t. j. nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAID)) môže znížiť účinnosť SSRI [249,250, 2]; dve veľké štúdie uviedli, že expozícia NSAID (ale nie selektívnym inhibítorom COX-249,250 ani salicylátom) bola spojená s významným zhoršením depresie u podskupiny účastníkov štúdie [XNUMX].

V prvej štúdii zahŕňajúcej 1,258 12 pacientov s depresiou liečených citalopramom počas 45 týždňov bola miera remisie významne nižšia medzi tými, ktorí užili NSAID aspoň raz v porovnaní s tými, ktorí ich neužívali (55 % oproti 0.64 %, OR 0.0002, P = 249) [1,545]. Ďalšia štúdia zahŕňajúca 1.55 95 jedincov s MDD ukázala, že miera depresie rezistentnej na liečbu bola signifikantne vyššia u tých, ktorí užívali NSAID (ALEBO 1.21, 2.00 % CI 231 až 10,12) [18]. Zhoršenie depresie v skupinách NSAID nemusí byť mechanicky spojené s liečbou NSAID, ale môže súvisieť s koexistujúcimi chronickými zdravotnými stavmi [249,251-XNUMX], ktoré si vyžadujú dlhodobé užívanie NSAID a o ktorých je známe, že sú nezávisle spojené s zvýšené riziko depresie rezistentnej na liečbu [XNUMX]. Sú potrebné budúce štúdie skúmajúce vplyv NSAID na depresiu a reakciu na antidepresíva u ľudí.

V iných experimentálnych štúdiách využívajúcich paradigmy akútneho stresu na vyvolanie stavu podobného depresii u myší citalopram zvýšil TNF-a, IFN-a a p11 (molekulárny faktor spojený s depresívnym správaním u zvierat) vo frontálnom kortexe, zatiaľ čo NSAID ibuprofén znížil tieto molekuly; NSAID tiež oslabili antidepresívne účinky SSRI, ale nie iných antidepresív (249). Tieto zistenia naznačujú, že prozápalové cytokíny môžu paradoxne prejavovať antidepresívne účinky napriek drvivým dôkazom z�štúdie na ľuďoch naopak (ako je uvedené vyššie), ktoré môžu byť oslabené NSAID [249]. Tento zdanlivý paradox môžu vysvetliť aspoň dve úvahy: 1) za niektorých experimentálnych podmienok boli prozápalové cytokíny spojené s neuroprotektívnou úlohou [251; (pre�napríklad IFN-? v nízkych hladinách môže vyvolať neuroprotektívne mikroglie (obrázok 2) [163,166,251]); a 2) či sú tieto reakcie pozorované v kontexte paradigmy akútneho stresu na zvieracom modeli aplikovateľné na endogénnu MDD u ľudí, zostáva nejasné [251].

Terapeutické účinky inhibítorov COX-2 pri psychiatrických poruchách môžu zahŕňať moduláciu biosyntézy prostaglandínov odvodených od COX-2, vrátane prozápalového PGE2 a protizápalového 15-deoxy-a12,14-PGJ2 (15d-PGJ2) [252,253]. Inhibítory COX-2 môžu znížiť zápal sprostredkovaný PGE2, čo môže prispieť k patofyziológii psychiatrických porúch [252,253, 15]. Môžu tiež meniť hladiny 2d-PGJ252,253 a aktivitu jeho jadrového receptora gama aktivovaného peroxizómovým proliferátorom (PPAR-y) [XNUMX, XNUMX].

Niekoľko štúdií naznačuje, že 15d-PGJ2 a jeho jadrový receptor PPAR-? môžu slúžiť ako biologické markery schizofrénie (253). U schizofrenických pacientov sú hladiny PGE2 v sére zvýšené, zatiaľ čo hladiny 15d-PGJ2 v sére sú znížené, rovnako ako expresia jeho jadrového receptora PPAR-? v PBMC [252]. Zatiaľ čo inhibítory COX-2 môžu obmedziť potenciálne prospešné protizápalové účinky COX-2�dependentného �15d-PGJ2/PPAR-? cestu� môžu výhodne znížiť jeho škodlivé účinky, vrátane 1) zvýšeného rizika infarktu myokardu a určitých infekcií (napríklad cytomegalovírus a Toxoplasma gondii) u schizofrenických pacientov [254] a 2) jeho proapoptotické účinky pozorované u ľudské a zvieracie rakovinové tkanivo [255]. Ďalšie potenciálne mechanizmy terapeutických účinkov inhibítorov COX-2 môžu zahŕňať ich schopnosť znižovať hladiny prozápalových cytokínov [163], obmedzovať excitotoxicitu kyseliny chinolínovej (ako pri MDD) a znižovať hladiny KYNA (ako pri schizofrénii) [128].

Minocyklín môže byť účinný pri psychiatrických poruchách (tabuľka 3) [248]. Údaje in vitro naznačujú, že minocyklín inhibuje MAP, sekréciu cytokínov, expresiu COX-2/PGE-2 a indukovateľnú syntázu oxidu dusnatého [256]. Minocyklín môže tiež pôsobiť proti dysregulovanej glutamátergickej a dopamínergnej neurotransmisii (256).

Účinnosť omega-3 mastných kyselín pri psychiatrických poruchách je nejasná (248). V metaanalýze 2011 randomizovaných kontrolovaných štúdií z roku 15 (916 MDD) doplnky omega-3 obsahujúce kyselinu eikozapentaénovú o ≥ 60 % (rozsah dávky 200 až 2,200 0.001 mg/deň prevyšujúce dávku kyseliny dokosahexaénovej) významne znížili symptómy depresie. prídavná liečba k SRI (P < 246) [3]. Následná metaanalýza však dospela k záveru, že neexistuje žiadny významný prínos omega-247 mastných kyselín pri depresii a že údajná účinnosť je len výsledkom skreslenia publikácie [2012]. Metaanalýza 5 randomizovaných kontrolovaných štúdií z roku 291 vrátane 3 účastníkov BPD zistila, že depresívne, ale nie manické symptómy sa významne zlepšili u tých, ktorí boli randomizovaní na omega-0.34 mastné kyseliny v porovnaní s tými, ktorí užívali placebo (Hedges g 0.025, P = 257) [12]. V randomizovanej kontrolovanej štúdii u schizofrenických subjektov sledovaných do 66 mesiacov sa skóre pozitívnych aj negatívnych symptómov významne znížilo u 3 účastníkov randomizovaných na omega-1.2 s dlhým reťazcom (12 g/deň počas 0.02 týždňov; P = 0.01 a 258, v uvedenom poradí) [XNUMX]; �autori dospeli k záveru, že augmentácia omega-3 počas skorého priebehu schizofrénie môže tiež zabrániť relapsom a progresii ochorenia (258).

Metaanalýza siedmich randomizovaných kontrolovaných štúdií z roku 2012 hodnotiacich augmentáciu omega-3 u 168 schizofrenických pacientov nezistila žiadny prínos liečby [259]. Autori tejto metaanalýzy konkrétne uviedli, že nie je možné vyvodiť žiadny záver týkajúci sa cieľových ukazovateľov prevencie relapsu alebo progresie ochorenia [259]. Experimentálne údaje naznačujú, že kyselina eikozapentaénová a kyselina dokosahexaénová sprostredkovávajú svoje protizápalové účinky podporou syntézy resolvínov a protektínov, ktoré môžu inhibovať infiltráciu leukocytov a znižovať produkciu cytokínov [248].

Neurosteroidy vrátane pregnenolónu a jeho následného metabolitu alopregnanolónu môžu mať priaznivú úlohu pri niektorých psychiatrických poruchách (248,260, 261). Pri MDD niekoľko štúdií zistilo znížené hladiny alopregnanolónu v plazme/CSF korelujúce so závažnosťou symptómov, ktoré sa normalizovali po úspešnej liečbe určitými antidepresívami (napríklad SSRI) a elektrokonvulzívnej liečbe (248). Pri schizofrénii môžu byť hladiny pregnenolónu v mozgu zmenené [260] a hladiny alopregnanolónu v sére sa môžu zvýšiť po niektorých antipsychotikách (napríklad klozapín a olanzapín) (100). V troch randomizovaných kontrolovaných štúdiách (248 schizofrénie (spolu); dĺžka liečby približne deväť týždňov) sa pozitívne, negatívne a kognitívne symptómy, ako aj extrapyramídové vedľajšie účinky antipsychotik významne zlepšili v jednej alebo viacerých štúdiách medzi randomizovanými pregnenolón v porovnaní s tými, ktorí dostávali placebo (248). V jednej štúdii sa zlepšenie udržalo pri dlhodobej liečbe pregnenolónom (248). Pregnenolón môže regulovať kogníciu a správanie zosilnením funkcie NMDA a GABAA receptorov [248]. Okrem toho môže alopregnanolón vykazovať neuroprotektívne a protizápalové účinky (XNUMX). Na potvrdenie prospešnej úlohy neuroaktívnych steroidov pri včasnom nástupe psychiatrických porúch u ľudí je potrebných viac štúdií RCT.

Čakáme na výsledky niekoľkých prebiehajúcich klinických štúdií skúmajúcich terapeutické účinky iných protizápalových činidiel, vrátane salicylátu, inhibítora NF-kB (NCT01182727); kyselina acetylsalicylová (NCT01320982); pravastatín (NCT1082588); a dextrometorfan, nekompetitívny antagonista NMDAR, ktorý môže obmedziť zápalom indukované dopamínergné poškodenie neurónov (NCT01189006).

Budúce liečebné stratégie

Hoci súčasné imunitné terapie (napríklad IVIG, plazmaferéza, kortikosteroidy a imunosupresíva) sú často účinné pri liečbe autoimunitných encefalitíd, pri ktorých je zápal akútny, intenzívny a prevažne adaptívneho pôvodu, ich účinnosť je účinná pri klasických psychiatrických poruchách, pri ktorých je zápal chronický,�oveľa miernejšia a prevažne vrodeného pôvodu je obmedzená [2]. Vývoj nových terapeutík by sa mal zamerať skôr na zvrátenie straty glií [46,138], down-reguláciu škodlivého MAP a zároveň na optimalizáciu endogénnych neuroprotektívnych T regs a prospešných MAP, než na nerozlišujúce potláčanie zápalu, ku ktorému dochádza pri súčasných imunosupresívach. Okrem toho je potrebný vývoj účinných koadjuvantných antioxidantov, ktoré by zvrátili oxidačné poškodenie pri psychiatrických poruchách.

Závery

Autoimunita môže spôsobiť množstvo neuropsychiatrických porúch, ktoré sa môžu spočiatku prejavovať izolovanými psychiatrickými symptómami. Vrodený zápal/autoimunita môže byť relevantná pre patogenézu psychiatrických symptómov u podskupiny pacientov s klasickými psychiatrickými poruchami. Vrodený zápal môže byť mechanicky spojený s tradičnými monoaminergnými a glutamátergnými abnormalitami a zvýšeným oxidačným poškodením hláseným pri psychiatrických ochoreniach.

Souhel Najjar1,5*, Daniel M Pearlman2,5, Kenneth Alper4, Amanda Najjar3 a Orrin Devinsky1,4,5

Skratky

3-OH-KYN: 3-hydroxy-kynurenín; a7nAchR: alfa 7 nikotínové acetylcholínové receptory; AMPAR: receptory kyseliny amino-3-hydroxy-5-metyl-4-XNUMX-izoxazolpropiónovej; APC: antigén prezentujúca bunka; BBB: hematoencefalická bariéra;
BH4: tetrahydrobiopterín; BPD: bipolárna porucha; CI: interval spoľahlivosti;
CNS: Centrálny nervový systém; COX-2: cyklooxegenáza-2; CSF: cerebrospinálny mok; DSM-IV: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4th Edition; EAAT: transportéry excitačných aminokyselín; eNOS: endoteliálna syntáza oxidu dusnatého; GABAB: kyselina gama-aminomaslová-beta; GAD: dekarboxyláza kyseliny glutámovej; GFAP: gliový fibrilárny kyslý proteín; GLX: 1H MRS detegovateľný glutamát, glutamín, kompozit kyseliny gama-aminomaslovej;
IDO: indolamín 2,3-dioxygenáza; Ig: imunoglobulín; IL: interleukín; IL-1RA: antagonista receptora interleukínu 1; IFN-y: interferón gama;
KAT: kynurenín aminotransferáza; KMO: kynurenín 3-monooxygenáza; KYN: kynurenín; KYNA: kyselina kynurénová; LE: limbická encefalitída;
LPS: lipopolysacharid; MAP: mikrogliálna aktivácia a proliferácia;
MDD: Veľká depresívna porucha; mGluR: Metabotropný glutamátový receptor; MHC: II hlavný histokompatibilný komplex triedy dva; MRI: Zobrazovanie magnetickou rezonanciou; MRS: Magnetická rezonančná spektroskopia; NF-kB: jadrový faktor kapa B; NMDAR: N-metyl-D-aspartátový receptor; NR1: glycínové miesto;
OCD: obsedantno-kompulzívna porucha; ALEBO: pomer šancí; PANDAS: Pediatrické neuropsychiatrické autoimunitné poruchy spojené so streptokokovými infekciami; PBMC: mononukleárne bunky periférnej krvi; PET: pozitrónová emisná tomografia; PFC: Prefrontálny kortex; PGE-2: prostaglandín E2; PPAR-
p: nukleárny receptor gama aktivovaný peroxizómovým proliferátorom; QA: kyselina chinolínová; RNS: reaktívne druhy dusíka; ROS: reaktívne formy kyslíka;
sIL: rozpustný interleukín; SLE: systémový lupus erythematosus; SRI: inhibítor spätného vychytávania serotonínu; TNF-a: tumor nekrotizujúci faktor alfa; T-regs: CD4+CD25+FOXP3+ T regulačné bunky; TDO: tryptofán-2,3-dioxygenáza; Th: T-pomocník; VGKC: Napäťovo riadený draslíkový kanál; XAG-: transportér glutamátu aspartátu; Xc-: Astrogliálny glutamát/cystín nezávislý od sodíka
antiportérový systém

Konkurenčných záujmov

Autori vyhlasujú, že nemajú konkurenčné záujmy.

Príspevky autorov��
SN a DMP vykonali rozsiahly prehľad literatúry, interpretovali údaje, pripravili rukopis, obrázky a tabuľky. KA pripravil časť týkajúcu sa oxidačných mechanizmov a prispel k revíziám rukopisov. AN a OD kriticky zrevidovali a zlepšili dizajn a kvalitu rukopisu. Všetci autori prečítali a schválili konečný rukopis.

Poďakovanie

S vďačnosťou oceňujeme Dr. Josep Dalmau, MD, PhD, Tracy Butler, MD a David Zazag, MD, PhD, za poskytnutie ich odborných znalostí v oblasti autoimunitných encefalitíd, zobrazovania neurozápalov a neuropatológie.

Podrobnosti o autorovi

1Department of Neurology, New York University School of Medicine, 550 First Avenue, New York, NY 10016, USA. 2Geisel School of Medicine v Dartmouthe, Dartmouthský inštitút pre zdravotnú politiku a klinickú prax, 30 Lafayette Street, HB 7252, Libanon, NH 03766, USA. 3Department of Pathology, Division of Neuropathology, New York University School of Medicine, 550 First Avenue, New York, NY 10016, USA. 4Department of Psychiatry, New York University School of Medicine, New York, NY, USA. 5 Komplexné centrum pre epilepsiu New York University, 550 First Avenue, New York, NY 10016, USA.