Depresia je jedným z najčastejších problémov duševného zdravia v Spojených štátoch. Súčasný výskum naznačuje, že depresia je výsledkom kombinácie genetických, biologických, ekologických a psychologických aspektov. Depresia je celosvetovo hlavnou psychiatrickou poruchou s významným ekonomickým a psychologickým tlakom na spoločnosť. Našťastie sa depresia, dokonca aj tie najťažšie prípady, dá liečiť. Čím skôr je možné začať s liečbou, tým je účinnejšia.

V dôsledku toho však existuje potreba robustných biomarkerov, ktoré pomôžu zlepšiť diagnostiku, aby sa urýchlil proces objavovania lieku a/alebo lieku pre každého pacienta s poruchou. Ide o objektívne periférne fyziologické indikátory, ktorých prítomnosť možno použiť na predpovedanie pravdepodobnosti nástupu alebo existencie depresie, stratifikáciu podľa závažnosti alebo symptomatológie, indikáciu predikcie a prognózy alebo sledovanie odpovede na terapeutické zásahy. Účelom nasledujúceho článku je ukázať najnovšie poznatky, súčasné výzvy a vyhliadky do budúcnosti týkajúce sa objavovania rôznych biomarkery na depresiu a ako môžu pomôcť zlepšiť diagnostiku a liečbu.

Biomarkery pre depresiu: Nedávne poznatky, súčasné výzvy a vyhliadky do budúcnosti

abstraktné

Množstvo výskumov zahŕňalo stovky predpokladaných biomarkerov depresie, ale ešte úplne neobjasnilo ich úlohu pri depresívnom ochorení ani nezistilo, čo je abnormálne u ktorých pacientov a ako možno biologické informácie použiť na zlepšenie diagnózy, liečby a prognózy. Tento nedostatočný pokrok je čiastočne spôsobený povahou a heterogenitou depresie v spojení s metodologickou heterogenitou v rámci výskumnej literatúry a veľkým množstvom biomarkerov s potenciálom, ktorých vyjadrenie sa často mení v závislosti od mnohých faktorov. Preskúmali sme dostupnú literatúru, ktorá naznačuje, že markery zapojené do zápalových, neurotrofických a metabolických procesov, ako aj zložky neurotransmiterov a neuroendokrinného systému, predstavujú vysoko sľubných kandidátov. Tieto môžu byť merané prostredníctvom genetických a epigenetických, transkriptomických a proteomických, metabolomických a neuroimagingových hodnotení. Teraz sa vyžaduje použitie nových prístupov a systematických výskumných programov, aby sa určilo, či a ktoré biomarkery možno použiť na predpovedanie odpovede na liečbu, stratifikáciu pacientov na špecifickú liečbu a vývoj cieľov pre nové intervencie. Dospeli sme k záveru, že existuje veľa prísľubov na zníženie bremena depresie prostredníctvom ďalšieho rozvoja a rozširovania týchto výskumných ciest.

Kľúčové slová: porucha nálady, veľká depresívna porucha, zápal, odpoveď na liečbu, stratifikácia, personalizovaná medicína

úvod

Výzvy v oblasti duševného zdravia a porúch nálady

Hoci psychiatria má bremeno súvisiace s chorobami väčšie ako ktorákoľvek iná kategória lekárskej diagnostiky1, stále je zjavný rozdiel v úcte medzi fyzickým a duševným zdravím v mnohých oblastiach vrátane financovania výskumu2 a publikácií.3 Medzi ťažkosti, ktorým duševné zdravie čelí, patrí nedostatok konsenzu o klasifikácii, diagnóze a liečbe, ktorý pramení z neúplného pochopenia procesov, ktoré sú základom týchto porúch. Toto je veľmi zrejmé pri poruchách nálady, kategórii, ktorá predstavuje najväčšiu záťaž v oblasti duševného zdravia.3 Najrozšírenejšia porucha nálady, veľká depresívna porucha (MDD), je komplexné, heterogénne ochorenie, s ktorým sa môže stretnúť až 60 % pacientov. určitý stupeň rezistencie na liečbu, ktorý predlžuje a zhoršuje epizódy.4 Pri poruchách nálady a v širšej oblasti duševného zdravia by sa výsledky liečby pravdepodobne zlepšili objavením robustných, homogénnych podtypov v rámci (a medzi nimi) diagnostických kategórií, pomocou ktorých by liečba môže byť stratifikovaná. Uvedomujúc si to, v súčasnosti prebiehajú globálne iniciatívy na vymedzenie funkčných podtypov, ako sú kritériá výskumnej oblasti.5 Tvrdilo sa, že biologické markery sú prioritnými kandidátmi na podtypovanie duševných porúch.6

Zlepšenie reakcie na liečbu depresie

Napriek širokému spektru možností liečby závažnej depresie len približne tretina pacientov s MDD dosiahne remisiu, aj keď dostávajú optimálnu antidepresívnu liečbu podľa konsenzuálnych smerníc a s použitím starostlivosti založenej na meraní, a zdá sa, že miera odpovede na liečbu klesá s každou novou liečbou .7 Okrem toho depresia rezistentná na liečbu (TRD) je spojená so zvýšeným funkčným poškodením, úmrtnosťou, morbiditou a rekurentnými alebo chronickými epizódami v dlhodobom horizonte.8,9 Dosiahnutie zlepšenia odpovede na liečbu v akomkoľvek klinickom štádiu by teda poskytlo širšie výhody pre celkové výsledky depresie. Napriek značnému zaťaženiu, ktoré možno pripísať TRD, bol výskum v tejto oblasti obmedzený. Definície TRD nie sú napriek predchádzajúcim pokusom štandardizované:4 niektoré kritériá vyžadujú iba jednu liečebnú štúdiu, ktorá nedokáže dosiahnuť 50 % zníženie skóre symptómov (z overenej miery závažnosti depresie), zatiaľ čo iné vyžadujú nedosiahnutie úplnej remisie alebo nereagovanie na aspoň dve adekvátne skúšané antidepresíva rôznych tried v rámci epizódy, ktorá sa má považovať za TRD.4,10 Okrem toho sa zlepšuje určenie štádia a predikcia rezistencie na liečbu pridaním kľúčových klinických znakov závažnosti a chronicity k počtu neúspešných liečebných postupov. .9,11 Táto nejednotnosť v definícii však robí interpretáciu výskumnej literatúry o TRD ešte zložitejšou úlohou.

Na zlepšenie odpovede na liečbu je jednoznačne užitočné identifikovať prediktívne rizikové faktory nereagovania. Boli charakterizované niektoré všeobecné prediktory TRD, vrátane nedostatočnej úplnej remisie po predchádzajúcich epizódach, komorbidnej úzkosti, suicidality a skorého nástupu depresie, ako aj osobnosti (najmä nízka extraverzia, nízka závislosť od odmeny a vysoký neurotizmus) a genetické faktory.12 Tieto zistenia sú potvrdené prehľadmi syntetizujúcimi dôkazy oddelene pre farmakologickú13 a psychologickú14 liečbu depresie. Antidepresíva a kognitívno-behaviorálne terapie vykazujú približne porovnateľnú účinnosť,15 ale vzhľadom na ich odlišné mechanizmy účinku možno očakávať, že budú mať rôzne prediktory odpovede. Zatiaľ čo trauma v ranom veku bola dlho spojená s horšími klinickými výsledkami a zníženými odpoveďami na liečbu,16 skoré indikácie naznačujú, že ľudia s traumou v detstve môžu lepšie reagovať na psychologickú ako farmakologickú liečbu.17 Napriek tomu prevláda neistota a málo personalizácie resp. stratifikácia liečby sa dostala do klinickej praxe.18

Tento prehľad sa zameriava na dôkazy podporujúce užitočnosť biomarkerov ako potenciálne užitočných klinických nástrojov na zvýšenie odpovede na liečbu depresie.

Biomarkery: Systémy a zdroje

Biomarkery poskytujú potenciálny cieľ pre identifikáciu prediktorov odpovede na rôzne intervencie.19 Doterajšie dôkazy naznačujú, že markery odrážajúce aktivitu zápalových, neurotransmiterových, neurotrofických, neuroendokrinných a metabolických systémov môžu byť schopné predpovedať výsledky duševného a fyzického zdravia u jedincov v súčasnosti s depresiou. , ale medzi zisteniami je veľa nezrovnalostí.20 V tomto prehľade sa zameriavame na týchto päť biologických systémov.

Na dosiahnutie úplného pochopenia molekulárnych dráh a ich podielu na psychiatrických poruchách sa teraz považuje za dôležité posúdiť viacero biologických úrovní, čo sa bežne nazýva „omický“ prístup.21 Obrázok 1 poskytuje zobrazenie rôznych biologické úrovne, na ktorých možno hodnotiť každý z piatich systémov, a potenciálne zdroje markerov, na ktorých je možné tieto hodnotenia vykonávať. Upozorňujeme však, že zatiaľ čo každý systém možno kontrolovať na každej úrovni omics, optimálne zdroje merania sa na každej úrovni zreteľne líšia. Napríklad neuroimaging poskytuje platformu na nepriame hodnotenie štruktúry alebo funkcie mozgu, zatiaľ čo vyšetrenie bielkovín v krvi priamo hodnotí markery. Transkriptomika22 a metabolomika23 sú čoraz populárnejšie a ponúkajú hodnotenie potenciálne obrovského počtu markerov a Human Microbiom Project sa teraz pokúša identifikovať všetky mikroorganizmy a ich genetické zloženie u ľudí.24 Nové technológie zlepšujú našu schopnosť ich merať, a to aj prostredníctvom ďalších zdrojov. ; napríklad hormóny, ako je kortizol, sa teraz môžu testovať vo vlasoch alebo nechtoch na rukách (poskytuje chronickú indikáciu) alebo v pote (poskytuje kontinuálne meranie),25 ako aj v krvi, cerebrospinálnej tekutine, moči a slinách.

Vzhľadom na množstvo predpokladaných zdrojov, úrovní a systémov zapojených do depresie nie je prekvapujúce, že rozsah biomarkerov s translačným potenciálom je rozsiahly. Najmä, keď sa zvažujú interakcie medzi markermi, je možno nepravdepodobné, že skúmanie jednotlivých biomarkerov v izolácii prinesie zistenia, ktoré sú užitočné pre zlepšenie klinickej praxe. Schmidt et al26 navrhli použitie panelov biomarkerov a následne Brand et al27 načrtli návrh panelu založený na predchádzajúcich klinických a predklinických dôkazoch pre MDD, pričom identifikujú 16 „silných“ cieľov biomarkerov, z ktorých každý je zriedkavo jediným markerom. Zahŕňajú znížený objem šedej hmoty (v hipokampe, prefrontálnom kortexe a bazálnych gangliách), zmeny cirkadiánneho cyklu, hyperkortizolizmus a iné prejavy hyperaktivácie osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky (HPA), dysfunkciu štítnej žľazy, znížený obsah dopamínu, noradrenalínu alebo kyseliny 5-hydroxyindoloctovej zvýšený glutamát, zvýšená superoxiddismutáza a peroxidácia lipidov, oslabený cyklický adenozín 3p,5p-monofosfát a mitogénom aktivovaná proteínkinázová aktivita, zvýšené prozápalové cytokíny, zmeny tryptofánu, kynurenínu, inzulínu a špecifické genetické polymorfizmy. Tieto markery neboli dohodnuté na základe konsenzu a mohli by sa merať rôznymi spôsobmi; je jasné, že cielená a systematická práca musí riešiť túto obrovskú úlohu, aby sa preukázal ich klinický prínos.

Ciele tejto recenzie

Ako zámerne široký prehľad sa tento článok snaží určiť celkové potreby výskumu biomarkerov pri depresii a rozsah, v akom biomarkery majú skutočný translačný potenciál na zlepšenie odpovede na liečbu. Začneme diskusiou o najdôležitejších a vzrušujúcich zisteniach v tejto oblasti a nasmerujeme čitateľa na konkrétnejšie recenzie týkajúce sa relevantných markerov a porovnaní. Načrtávame súčasné výzvy, ktorým čelíme vo svetle dôkazov, v kombinácii s potrebami zníženia záťaže depresie. Nakoniec sa pozrieme dopredu na dôležité cesty výskumu na riešenie súčasných výziev a ich dôsledky pre klinickú prax.

Nedávne štatistiky

Hľadanie klinicky užitočných biomarkerov pre ľudí s depresiou prinieslo za posledné polstoročie rozsiahly výskum. Najčastejšie používané spôsoby liečby boli koncipované z monoamínovej teórie depresie; následne neuroendokrinné hypotézy získali veľkú pozornosť. V posledných rokoch najplodnejší výskum obklopoval zápalovú hypotézu depresie. Veľký počet relevantných prehľadových článkov sa však zameral na všetkých päť systémov; pozri tabuľku 1 a nižšie, kde nájdete zbierku najnovších poznatkov o systémoch biomarkerov. Zatiaľ čo sa merali na mnohých úrovniach, proteíny pochádzajúce z krvi boli preskúmané najširšie a poskytujú zdroj biomarkerov, ktorý je pohodlný, nákladovo efektívny a môže byť bližšie k translačnému potenciálu ako iné zdroje; teda podrobnejšie sú uvedené biomarkery cirkulujúce v krvi.

V nedávnom systematickom prehľade Jani et al20 skúmali biomarkery periférnej krvi na depresiu v spojení s výsledkami liečby. Z iba 14 zahrnutých štúdií (vyhľadávaných do začiatku roku 2013) sa študovalo 36 biomarkerov, z ktorých 12 bolo významnými prediktormi indexov duševnej alebo fyzickej odozvy aspoň v jednom výskume. Medzi tie, ktoré boli identifikované ako potenciálne rizikové faktory neodpovedania, patrili zápalové proteíny: nízky interleukín (IL)-12p70, pomer počtu lymfocytov a monocytov; neuroendokrinné markery (dexametazón nesupresia kortizolu, vysoký cirkulujúci kortizol, znížený hormón stimulujúci štítnu žľazu); markery neurotransmiterov (nízky serotonín a noradrenalín); metabolické (cholesterol lipoproteínov s nízkou hustotou) a neurotrofické faktory (znížený proteín B viažuci vápnik S100). Okrem toho ďalšie prehľady informovali o súvislostiach medzi ďalšími biomarkermi a výsledkami liečby.19,28�30 Stručný opis predpokladaných markerov v každom systéme je uvedený v nasledujúcich častiach a v tabuľke 2.

Zápalové nálezy pri depresii

Od Smithovho kľúčového článku, ktorý načrtáva hypotézu makrofágov,31 táto zavedená literatúra zistila zvýšené hladiny rôznych prozápalových markerov u depresívnych pacientov, ktoré boli široko preskúmané.32�37 V metaanalýzach porovnávajúcich depresívnych a zdravých bolo hodnotených dvanásť zápalových proteínov. kontrolné populácie.38�43

IL-6 (P<0.001 vo všetkých metaanalýzach; zahŕňalo 31 štúdií) a CRP (P<0.001; 20 štúdií) sa pri depresii objavujú často a spoľahlivo zvýšené.40 V skorých štúdiách bol identifikovaný zvýšený tumor nekrotizujúci faktor alfa (TNF?). (P<0.001),38 ale vzhľadom na novšie výskumy (31 štúdií) je to kvôli značnej heterogenite nepresvedčivé.40 IL-1? je ešte nepresvedčivejšie spojená s depresiou, pričom metaanalýzy naznačujú vyššie hladiny depresie (P=0.03),41 vysoké hladiny iba v európskych štúdiách42 alebo žiadne rozdiely od kontrol.40 Napriek tomu nedávny článok naznačil konkrétne translačné dôsledky pre IL- 1p,44 podporovaný mimoriadne významným účinkom zvýšeného IL-1a. ribonukleová kyselina predpovedá slabú odpoveď na antidepresíva;45 ďalšie zistenia vyššie sa týkajú cirkulujúcich cytokínov odvodených z krvi. Chemokínový monocytový chemoatraktant proteín-1 ukázal zvýšenie u depresívnych účastníkov v jednej metaanalýze.39 Interleukíny IL-2, IL-4, IL-8, IL-10 a interferón gama sa významne nelíšili medzi depresívnymi pacientmi a kontrolami v metaanalytickej úrovni, ale napriek tomu preukázali potenciál, pokiaľ ide o zmenu pri liečbe: IL-8 bol hlásený ako zvýšený u pacientov s ťažkou depresiou prospektívne a prierezovo,46 rôznych vzorcov zmien v IL-10 a interferóne gama počas liečby sa vyskytli medzi včasne reagujúcimi verzus nereagujúcimi47, zatiaľ čo IL-4 a IL-2 sa znížili v súlade s remisiou symptómov.48 V metaanalýzach sa popri liečbe preukázal malý pokles pre IL-6, IL-1?, IL- 10 a CRP.43,49,50 Okrem toho TNF? sa môže redukovať iba liečbou u respondentov a zložený markerový index môže naznačovať zvýšený zápal u pacientov, ktorí následne nereagujú na liečbu.43 Je však pozoruhodné, že takmer všetky výskumy skúmajúce zápalové proteíny a odpoveď na liečbu využívajú štúdie farmakologickej liečby . Teda aspoň niektoré zápalové zmeny počas liečby možno pravdepodobne pripísať antidepresívam. Presné zápalové účinky rôznych antidepresív ešte neboli stanovené, ale dôkazy využívajúce hladiny CRP naznačujú, že jednotlivci reagujú odlišne na špecifickú liečbu na základe základného zápalu: Harley et al51 uviedli zvýšené CRP pred liečbou, čo predpovedá slabú odpoveď na psychologickú terapiu (kognitívno-behaviorálnu alebo interpersonálnu psychoterapia), ale dobrá odpoveď na nortriptylín alebo fluoxetín; Uher et al52 replikovali toto zistenie pre nortriptylín a identifikovali opačný účinok pre escitalopram. Na rozdiel od toho, Chang et al53 zistili vyššie CRP u pacientov s včasnou odpoveďou na fluoxetín alebo venlafaxín ako u pacientov, ktorí nereagovali. Okrem toho pacienti s TRD a vysokým CRP lepšie reagovali na TNF? antagonista infliximab než tie s hladinami v normálnom rozmedzí.54

Dôkazy spolu naznačujú, že aj pri kontrole faktorov, ako je index telesnej hmotnosti (BMI) a vek, sa zápalové reakcie zdajú aberantné približne u jednej tretiny pacientov s depresiou.55,56 Zápalový systém je však mimoriadne zložitý a existuje množstvo biomarkerov reprezentujúcich rôzne aspekty tohto systému. Nedávno priniesli ďalšie nové cytokíny a chemokíny dôkaz o abnormalitách depresie. Patria sem: makrofágový inhibičný proteín 1a, IL-1a, IL-7, IL-12p70, IL-13, IL-15, eotaxín, faktor stimulujúci kolónie granulocytov a makrofágov,57 IL-5,58 IL-16,59 IL- 17,60 monocytový chemoatraktant proteín-4,61 týmus a aktiváciou regulovaný chemokín,62 eotaxín-3, TNFb,63 proteín indukovaný interferónom gama 10,64 sérový amyloid A,65 rozpustná intracelulárna adhézna molekula66 a rozpustná molekula adhézie vaskulárnych buniek 1.67

Zistenia rastového faktora pri depresii

Vo svetle potenciálnej dôležitosti neneurotrofných rastových faktorov (ako sú tie, ktoré súvisia s angiogenézou), odkazujeme na neurogénne biomarkery v rámci širšej definície rastových faktorov.

Neurotrofický faktor odvodený od mozgu (BDNF) je z nich najčastejšie študovaný. Viaceré metaanalýzy preukazujú zoslabenie proteínu BDNF v sére, ktoré sa podľa všetkého zvyšuje popri liečbe antidepresívami.68�71 Najnovšia z týchto analýz naznačuje, že tieto aberácie BDNF sú výraznejšie u pacientov s najťažšou depresiou, ale zdá sa, že antidepresíva zvýšiť hladiny tohto proteínu aj pri absencii klinickej remisie.70 proBDNF bol menej študovaný ako zrelá forma BDNF, ale zdá sa, že tieto dve formy sa funkčne líšia (v zmysle ich účinkov na receptory tyrozínového receptora kinázy B) a nedávne dôkazy naznačujú, že zatiaľ čo zrelý BDNF môže byť znížený pri depresii, proBDNF môže byť nadprodukovaný.72 Periférne hodnotený nervový rastový faktor bol tiež hlásený ako nižší pri depresii ako u kontrol v metaanalýze, ale nemusí byť zmenený antidepresívnou liečbou napriek tomu, že je najviac oslabený u pacientov s ťažšou depresiou.73 Podobné zistenia boli zaznamenané v metaanalýze gliových buniekneurotrofický faktor odvodený od línie.74

Vaskulárny endoteliálny rastový faktor (VEGF) má úlohu pri podpore angiogenézy a neurogenézy spolu s ďalšími členmi rodiny VEGF (napr. VEGF-C, VEGF-D) a je prísľubom pre depresiu.75 Napriek nejednotným dôkazom dve metaanalýzy majú nedávno indikovali zvýšenia VEGF v krvi depresívnych pacientov v porovnaní s kontrolami (v 16 štúdiách; P<0.001).76,77 Nízke VEGF sa však zistilo v TRD78 a vyššie hladiny predpovedali nereakciu na liečbu antidepresívami.79 Nie je známe prečo by boli hladiny proteínu VEGF zvýšené, ale môže to byť čiastočne spôsobené prozápalovou aktivitou a/alebo zvýšením permeability hematoencefalickej bariéry v depresívnych stavoch, čo spôsobuje zníženú expresiu v mozgovomiechovom moku.80 Vzťah medzi VEGF a odpoveďou na liečbu je nejasný ; nedávna štúdia nezistila žiadny vzťah medzi sérovým VEGF alebo BDNF so závažnosťou odpovede alebo depresie, a to aj napriek poklesu popri liečbe antidepresívami.81 Inzulínu podobný rastový faktor-1 je ďalším faktorom s neurogénnymi funkciami, ktoré sa môžu zvýšiť pri depresii, čo odráža nerovnováhu v neurotrofické procesy.82,83 Základný fibroblastový rastový faktor (alebo FGF-2) je členom rodiny fibroblastových rastových faktorov a zdá sa, že je vyšší v depresívnych ako kontrolných skupinách.84 Správy však nie sú konzistentné; jeden zistil, že tento proteín bol v MDD nižší ako u zdravých kontrol, ale popri liečbe antidepresívami sa ďalej znížil.85

Ďalšie rastové faktory, ktoré neboli dostatočne preskúmané pri depresii, zahŕňajú tyrozínkinázu 2 a rozpustnú fms-podobnú tyrozínkinázu-1 (tiež nazývanú sVEGFR-1), ktoré pôsobia synergicky s VEGF, a receptory tyrozínkinázy (ktoré viažu BDNF) môžu byť oslabené pri depresii.86 Placentárny rastový faktor je tiež súčasťou rodiny VEGF, ale pokiaľ je nám známe, nebol študovaný na vzorkách so systematickou depresiou.

Zistenia metabolických biomarkerov pri depresii

Medzi hlavné biomarkery spojené s metabolickým ochorením patria leptín, adiponektín, ghrelín, triglyceridy, lipoproteín s vysokou hustotou (HDL), glukóza, inzulín a albumín.87 Vzťahy medzi mnohými z nich a depresiou boli preskúmané: leptín88 a ghrelín89 sa javia nižšie pri depresii než kontroly na periférii a môže sa zvýšiť spolu s antidepresívnou liečbou alebo remisiou. Inzulínová rezistencia môže byť zvýšená pri depresii, aj keď v malých množstvách.90 Lipidové profily, vrátane HDL-cholesterolu, sa zdajú byť zmenené u mnohých pacientov s depresiou, vrátane pacientov bez komorbidného fyzického ochorenia, hoci tento vzťah je zložitý a vyžaduje si ďalšie objasnenie.91 Okrem toho, hyperglykémia92 a hypoalbuminémia93 pri depresii boli hlásené v prehľadoch.

Vyšetrenia celkových metabolických stavov sa stávajú čoraz častejšie pomocou metabolomických panelov malých molekúl s nádejou nájsť robustný biochemický podpis pre psychiatrické poruchy. V nedávnej štúdii využívajúcej modelovanie umelej inteligencie bol súbor metabolitov ilustrujúcich zvýšenú glukózolipidovú signalizáciu vysoko prediktívny pre diagnózu MDD,94 čo podporuje predchádzajúce štúdie.95

Nálezy neurotransmiterov pri depresii

Zatiaľ čo pozornosť venovaná monoamínom pri depresii priniesla relatívne úspešnú liečbu, neboli identifikované žiadne robustné markery neurotransmiterov, ktoré by optimalizovali liečbu založenú na selektivite monoamínových cieľov antidepresív. Nedávna práca poukazuje na serotonínový (5-hydroxytryptamín) 1A receptor ako potenciálne dôležitý pre diagnózu aj prognózu depresie, kým sa nevytvoria nové genetické a zobrazovacie techniky.96 Existujú nové potenciálne liečby zamerané na 5-hydroxytryptamín; napríklad pomocou podávania 5-hydroxytryptofánu s pomalým uvoľňovaním.97 Zvýšený prenos dopamínu interaguje s inými neurotransmitermi na zlepšenie kognitívnych výsledkov, ako je rozhodovanie a motivácia.98 Podobne neurotransmitery glutamát, noradrenalín, histamín a serotonín môžu interagovať a aktivovať ako súčasť stresovej reakcie súvisiacej s depresiou; to môže znížiť produkciu 5-hydroxytryptamínu prostredníctvom „zaplavenia“. Nedávny prehľad uvádza túto teóriu a naznačuje, že pri TRD by sa to dalo zvrátiť (a obnoviť 5-HT) prostredníctvom multimodálnej liečby zameranej na viaceré neurotransmitery.99 Je zaujímavé, že k zvýšeniu serotonínu nie vždy dochádza súčasne s terapeutickými prínosmi antidepresív.100 Napriek tomu Často sa zistilo, že metabolity neurotransmiterov, ako je 3-metoxy-4-hydroxyfenylglykol, noradrenalínu alebo kyselina homovanilová, dopamínu, sa zvyšujú spolu so znížením depresie pri liečbe antidepresívami101,102, 102,103 alebo že nízke hladiny týchto metabolitov predpovedajú lepšiu odpoveď na liečba SSRI.XNUMX

Neuroendokrinné nálezy pri depresii

Kortizol je najbežnejším biomarkerom osi HPA, ktorý bol študovaný pri depresii. Početné prehľady sa zamerali na rôzne hodnotenia aktivity HPA; celkovo to naznačuje, že depresia je spojená s hyperkortizolémiou a že reakcia prebúdzania kortizolu je často oslabená.104,105 Toto je podporené nedávnym prehľadom chronických hladín kortizolu meraných vo vlasoch, čo podporuje hypotézu o hyperaktivite kortizolu pri depresii, ale o hypoaktivite pri iných ochoreniach, napr. ako panická porucha.106 Navyše najmä zvýšené hladiny kortizolu môžu predpovedať horšiu odpoveď na psychologickú107 a antidepresívnu108 liečbu. Historicky najsľubnejším neuroendokrinným markerom prospektívnej odpovede na liečbu bol test supresie dexametazónu, kde je nesupresia kortizolu po podaní dexametazónu spojená s nižšou pravdepodobnosťou následnej remisie. Tento jav sa však nepovažoval za dostatočne robustný na klinickú aplikáciu. Zistilo sa, že súvisiace markery hormón uvoľňujúci kortikotropín a hormón adrenokortikotropín, ako aj vazopresín, sú pri depresii nadmerne produkované a dehydroepiandrosterón je oslabený; pomer kortizolu k dehydroepiandrosterónu môže byť zvýšený ako relatívne stabilný marker v TRD, pretrvávajúci aj po remisii.109 Neuroendokrinné hormonálne dysfunkcie sú dlho spojené s depresiou a hypotyreóza môže tiež zohrávať kauzálnu úlohu pri depresívnej nálade.110 Okrem toho môžu reakcie štítnej žľazy normalizovať úspešnou liečbou depresie.111

V rámci vyššie uvedeného je dôležité zvážiť aj signálne dráhy naprieč systémami, ako je glykogénsyntáza kináza-3, mitogénom aktivovaná proteínkináza a cyklický adenozín 3a,5a-monofosfát, ktoré sa podieľajú na synaptickej plasticite112 a modifikujú antidepresíva.113 Ďalej potenciálni kandidáti biomarkerov, ktorí pokrývajú najmä biologické systémy, sa merajú pomocou neurozobrazovania alebo genetiky. V reakcii na nedostatok robustných a zmysluplných genómových rozdielov medzi depresívnou a nedepresívnou populáciou114 by sa mohli ukázať ako užitočnejšie nové genetické prístupy, ako sú polygénne skóre115 alebo dĺžka telomér116,117. Ďalšie biomarkery, ktoré získavajú na popularite, skúmajú cirkadiánne cykly alebo chronobiologické biomarkery využívajúce rôzne zdroje. Aktigrafia môže poskytnúť objektívne hodnotenie aktivity spánku a bdenia a odpočinku prostredníctvom akcelerometra a aktigrafické zariadenia môžu stále viac merať ďalšie faktory, ako je vystavenie svetlu. To môže byť užitočnejšie na detekciu ako bežne používané subjektívne správy o pacientoch a mohlo by to poskytnúť nové prediktory odpovede na liečbu.118 Otázka, ktoré biomarkery sú najsľubnejšie na translačné použitie, je náročná a rozvedená nižšie.

Súčasné výzvy

Pre každý z týchto piatich skúmaných neurobiologických systémov sa dôkazy riadia podobným príbehom: existuje veľa biomarkerov, ktoré sú v niektorých ohľadoch spojené s depresiou. Tieto markery sú často vzájomne prepojené komplexným a ťažko modelovateľným spôsobom. Dôkazy sú nekonzistentné a je pravdepodobné, že niektoré sú epifenomény iných faktorov a niektoré sú dôležité len pre podskupinu pacientov. Biomarkery sú pravdepodobne užitočné rôznymi spôsobmi (napr. tie, ktoré predpovedajú následnú odpoveď na liečbu, tie, ktoré naznačujú, že špecifické liečby budú pravdepodobnejšie účinné, alebo tie, ktoré sa menia s intervenciami bez ohľadu na klinické zlepšenia). Na maximalizáciu konzistentnosti a klinickej použiteľnosti biologických hodnotení v psychiatrickej populácii sú potrebné nové metódy.

Variabilita biomarkerov

Variácie biomarkerov v priebehu času a naprieč situáciami sa viac týkajú niektorých typov (napr. proteomika) ako iných (genomika). Štandardizované normy pre mnohé neexistujú alebo neboli široko akceptované. Vplyv environmentálnych faktorov na markery skutočne často závisí od genetického zloženia a iných fyziologických rozdielov medzi ľuďmi, ktoré nemožno všetky vysvetliť. To sťažuje interpretáciu hodnotenia aktivity biomarkerov a identifikácie biologických abnormalít. Kvôli množstvu potenciálnych biomarkerov sa mnohé nemerali široko alebo v úplnom paneli spolu s inými relevantnými markermi.

Bolo hlásených mnoho faktorov, ktoré menia hladiny proteínov v biologických systémoch u pacientov s afektívnymi poruchami. Spolu s faktormi súvisiacimi s výskumom, ako je trvanie a podmienky skladovania (ktoré môžu spôsobiť degradáciu niektorých zlúčenín), medzi ne patrí meraný čas dňa, etnická príslušnosť, cvičenie,119 strava (napr. aktivita mikrobiómov, najmä za predpokladu, že väčšina štúdií krvných biomarkerov to robí nevyžadujú vzorku nalačno),120 fajčenie a užívanie návykových látok,121 ako aj zdravotné faktory (ako sú sprievodné zápalové, srdcovocievne alebo iné telesné ochorenia). Napríklad, hoci sa zvýšený zápal pozoruje u depresívnych, ale inak zdravých jedincov v porovnaní so skupinami bez depresie, depresívni jedinci, ktorí majú aj komorbidný stav súvisiaci s imunitou, majú často ešte vyššie hladiny cytokínov ako tí, ktorí nemajú depresiu alebo chorobu.122 Niektoré významné faktory s pravdepodobné zapojenie do vzťahu medzi biomarkermi, depresiou a odpoveďou na liečbu je uvedené nižšie.

Stres. Endokrinné aj imunitné reakcie majú dobre známu úlohu pri reakcii na stres (fyziologický alebo psychologický) a prechodný stres v čase odberu biologických vzoriek sa vo výskumných štúdiách meria zriedkavo napriek variabilite tohto faktora medzi jednotlivcami, ktorá môže byť zvýraznená súčasnými depresívne symptómy. Akútne aj chronické psychologické stresory pôsobia ako imunitná výzva, ktorá zvýrazňuje zápalové reakcie v krátkodobom a dlhodobom horizonte.123,124 Toto zistenie sa rozširuje na skúsenosť so stresom v ranom veku, ktorý je spojený so zápalovými eleváciami u dospelých, ktoré sú nezávislé od stresu prežívaného ako dospelý.125,126 Počas traumatického zážitku v detstve bol zvýšený zápal tiež hlásený len u tých detí, ktoré boli v súčasnosti depresívne.127 Naopak, ľudia s depresiou a anamnézou traumy z detstva môžu mať otupené reakcie kortizolu na stres v porovnaní s tými, ktorí mali depresiu a bez traumy v ranom veku.128 Stresom vyvolané zmeny osi HPA sa zdajú byť vo vzájomnej súvislosti s kognitívnou funkciou,129 ako aj s podtypom depresie alebo variáciou v génoch súvisiacich s HPA.130 Stres má tiež krátkodobé a dlhodobé zhoršujúce účinky na neurogenézu131 a iné nervové 132 Nie je presne jasné, ako trauma z detstva ovplyvňuje biologické markery u dospelých s depresiou s, ale je možné, že stres v ranom veku predisponuje niektorých jedincov k pretrvávajúcim stresovým reakciám v dospelosti, ktoré sú zosilnené psychologicky a/alebo biologicky.

Kognitívne fungovanie. Neurokognitívne dysfunkcie sa často vyskytujú u ľudí s afektívnymi poruchami, dokonca aj u neliečených MDD.133 Kognitívne deficity sa zdajú byť kumulatívne popri rezistencii na liečbu.134 Neurobiologicky hrá kľúčovú úlohu v tomto vzťahu pravdepodobne os HPA129 a neurotrofické systémy135. Neurotransmitery noradrenalín a dopamín sú pravdepodobne dôležité pre kognitívne procesy, ako je učenie a pamäť.136 Zvýšené zápalové reakcie sú spojené s kognitívnym poklesom a pravdepodobne ovplyvňujú kognitívne funkcie v depresívnych epizódach,137 av remisii prostredníctvom rôznych mechanizmov.138 Skutočne, Krogh et al139 navrhli, že CRP užšie súvisí s kognitívnou výkonnosťou než s hlavnými symptómami depresie.

Vek, pohlavie a BMI. Absencia alebo prítomnosť a smer biologických rozdielov medzi mužmi a ženami boli v doterajších dôkazoch obzvlášť variabilné. Neuroendokrinné hormonálne variácie medzi mužmi a ženami interagujú s náchylnosťou na depresiu.140 Prehľad štúdií zápalu uvádza, že kontrola na základe veku a pohlavia neovplyvnila rozdiely v kontrole medzi pacientmi v zápalových cytokínoch (hoci súvislosť medzi IL-6 a depresiou sa znižovala so zvyšujúcim sa vekom, čo je v súlade s teóriami, že zápal sa vo všeobecnosti zvyšuje s vekom).41,141 77 Rozdiely VEGF medzi pacientmi a kontrolami sú väčšie v štúdiách hodnotiacich mladšie vzorky, zatiaľ čo pohlavie, BMI a klinické faktory neovplyvnili tieto porovnania na metaanalytickej úrovni.41 Zdá sa, že nedostatočná úprava BMI pri predchádzajúcich vyšetreniach zápalu a depresie mätie vysoko významné rozdiely hlásené medzi týmito skupinami.142 Definitívne sa preukázalo, že zväčšené tukové tkanivo stimuluje produkciu cytokínov a je tiež úzko spojené s metabolickými markermi.XNUMX Pretože psychotropné lieky môžu byť spojené s wei zvýšenie telesnej hmotnosti a vyššie BMI, a tieto boli spojené s rezistenciou na liečbu depresie, toto je dôležitá oblasť, ktorú treba preskúmať.

Lieky. Mnohé štúdie biomarkerov depresie (prierezové aj pozdĺžne) zhromaždili základné vzorky u neliečených účastníkov, aby sa znížila heterogenita. Mnohé z týchto hodnotení sa však robia po období vymývania z liečby, čo zanecháva potenciálne významný mätúci faktor reziduálnych zmien vo fyziológii, umocnený širokou škálou dostupných liečebných postupov, ktoré mohli mať rôzne účinky na zápal. Niektoré štúdie vylúčili psychotropné, ale nie iné užívanie liekov: najmä perorálna antikoncepčná tableta je často povolená účastníkom výskumu a nie je kontrolovaná v analýzach, čo bolo nedávno indikované na zvýšenie hladín hormónov a cytokínov.143,144 Niekoľko štúdií naznačuje, že antidepresíva lieky majú účinky na zápalovú odpoveď,34,43,49,145�147 HPA-os,108 neurotransmiter,148 a neurotrofickú149 aktivitu. Avšak, početné potenciálne liečby depresie majú odlišné a komplexné farmakologické vlastnosti, čo naznačuje, že môžu existovať diskrétne biologické účinky rôznych možností liečby, podporené súčasnými údajmi. Predpokladalo sa, že okrem monoamínových účinkov, špecifické lieky zacielené na serotonín (tj SSRI) sa pravdepodobne zameriavajú na posun Th2 pri zápale a noradrenergné antidepresíva (napr. SNRI) ovplyvňujú posun Th1 Zatiaľ nie je možné určiť účinky jednotlivých alebo kombinovaných liekov na biomarkery. Tieto sú pravdepodobne sprostredkované inými faktormi vrátane dĺžky liečby (niekoľko štúdií hodnotí dlhodobé užívanie liekov), heterogenitou vzorky a nie stratifikáciou účastníkov podľa odpovede na liečbu.

Heterogenita

metodologické. Ako už bolo spomenuté vyššie, rozdiely (medzi štúdiami av rámci nich), pokiaľ ide o to, aké liečby (a kombinácie), ktoré účastníci užívajú a užívali predtým, nevyhnutne zavedú heterogenitu do zistení výskumu, najmä do výskumu biomarkerov. Okrem toho sa mnohé ďalšie charakteristiky dizajnu a vzorky v rámci štúdií líšia, čím sa zväčšujú ťažkosti s interpretáciou a pripisovaním zistení. Patria sem parametre merania biomarkerov (napr. testovacie súpravy) a metódy zberu, uchovávania, spracovania a analýzy markerov v depresii. Hiles et al141 skúmali niektoré zdroje nekonzistentnosti v literatúre o zápaloch a zistili, že presnosť diagnostiky depresie, BMI a komorbidných ochorení boli najdôležitejšie pri hodnotení periférneho zápalu medzi depresívnymi a nedepresívnymi skupinami.

Klinické. Rozsiahla heterogenita depresívnych populácií je dobre zdokumentovaná151 a je kritickým prispievateľom k protichodným zisteniam v rámci výskumnej literatúry. Je pravdepodobné, že aj v rámci diagnóz sú abnormálne biologické profily obmedzené na podskupiny jedincov, ktoré nemusia byť stabilné v priebehu času. Súdržné podskupiny ľudí trpiacich depresiou možno identifikovať prostredníctvom kombinácie psychologických a biologických faktorov. Nižšie uvádzame potenciál na skúmanie podskupín pri riešení problémov, ktoré predstavuje variabilita a heterogenita biomarkerov.

Podtypy v rámci depresie

Doteraz žiadne homogénne podskupiny v rámci epizód alebo porúch depresie neboli schopné spoľahlivo rozlíšiť medzi pacientmi na základe prejavov symptómov alebo schopnosti reagovať na liečbu.152 Existencia podskupiny, v ktorej sú biologické aberácie výraznejšie, by pomohla vysvetliť heterogenitu medzi predchádzajúcimi štúdiami a by mohla katalyzovať cestu k stratifikovanej liečbe. Kunugi et al153 navrhli súbor štyroch potenciálnych podtypov založených na úlohe rôznych neurobiologických systémov vykazujúcich klinicky relevantné podtypy pri depresii: tie s hyperkortizolizmom prejavujúcim sa melancholickou depresiou alebo hypokortizolizmom odrážajúcim atypický podtyp, podskupinu pacientov súvisiacu s dopamínom, ktorí môžu prítomná výrazne s anhedóniou (a mohla by dobre reagovať napr. na aripiprazol) a zápalovým podtypom charakterizovaným zvýšeným zápalom. Mnoho článkov zameraných na zápal špecifikovalo prípad existencie „zápalového podtypu“ v rámci depresie.55,56,154,155 Klinické koreláty zvýšeného zápalu ešte nie sú určené a bolo urobených len málo priamych pokusov zistiť, ktorí účastníci môžu zahŕňať túto kohortu. Bolo navrhnuté, že ľudia s atypickou depresiou by mohli mať vyššie úrovne zápalu ako melancholický podtyp,156 čo možno nie je v súlade so zisteniami týkajúcimi sa osi HPA u melancholických a atypických podtypov depresie. TRD37 alebo depresia s výraznými somatickými symptómami157 sa tiež považuje za potenciálny zápalový podtyp, ale neurovegetatívne (spánok, chuť do jedla, strata libida), nálada (vrátane nízkej nálady, suicidality a podráždenosti) a kognitívne symptómy (vrátane afektívnej zaujatosti a viny)158 všetky Zdá sa, že súvisia s biologickými profilmi. Ďalší potenciálni kandidáti na zápalový podtyp zahŕňajú skúsenosti so symptómami podobnými chorobnému správaniu159,160 alebo metabolickým syndrómom.158

Sklon k (hypo)mánii môže biologicky odlíšiť pacientov trpiacich depresiou. Dôkazy teraz naznačujú, že bipolárne choroby sú mnohostrannou skupinou porúch nálady, pričom bipolárna subsyndromálna porucha sa vyskytuje častejšie, ako sa predtým rozpoznalo.161 Nepresná a/alebo oneskorená detekcia bipolárnej poruchy bola nedávno zdôraznená ako hlavný problém v klinickej psychiatrii. priemerný čas na opravu diagnózy často presahuje desaťročie162 a toto oneskorenie spôsobuje väčšiu závažnosť a náklady na celkové ochorenie.163 Keďže väčšina pacientov s bipolárnou poruchou sa spočiatku prejavovala jednou alebo viacerými depresívnymi epizódami a unipolárna depresia bola najčastejšou chybnou diagnózou, identifikácia faktory, ktoré by mohli rozlišovať medzi unipolárnou a bipolárnou depresiou, majú podstatné dôsledky.164 Poruchy bipolárneho spektra pravdepodobne neboli odhalené v niektorých predchádzajúcich výskumoch MDD biomarkerov a zhluky dôkazov naznačujú diferenciáciu aktivity osi HPA109 alebo zápalu165,166 medzi bipolárnou a unipolárnou depr. esencia. Tieto porovnania sú však vzácne, majú malú veľkosť vzorky, identifikované nevýznamné trendové účinky alebo regrutované populácie, ktoré neboli dobre charakterizované diagnózou. Tieto výskumy tiež neskúmajú úlohu reakcie na liečbu v týchto vzťahoch.

Bipolárne poruchy167 aj rezistencia na liečbu168 nie sú dichotomickými konštruktmi a ležia na kontinuách, čo zvyšuje problém identifikácie podtypu. Okrem podtypovania stojí za zmienku, že mnohé biologické abnormality pozorované pri depresii sa podobne nachádzajú aj u pacientov s inými diagnózami. Potenciálne dôležité sú teda aj transdiagnostické vyšetrenia.

Výzvy merania biomarkerov

Výber biomarkerov. Veľký počet potenciálne užitočných biomarkerov predstavuje výzvu pre psychobiológiu pri určovaní toho, ktoré markery sa akým spôsobom a pre koho podieľajú. Aby sa zvýšila výzva, relatívne málo z týchto biomarkerov bolo podrobených dostatočnému skúmaniu depresie a pre väčšinu nie sú ich presné úlohy v zdravých a klinických populáciách dobre pochopené. Napriek tomu sa uskutočnilo množstvo pokusov navrhnúť sľubné panely biomarkerov. Okrem 16 sád markerov so silným potenciálom od Branda a spol.27 Lopresti a spol. načrtávajú ďalší rozsiahly súbor markerov oxidačného stresu s potenciálom na zlepšenie odpovede na liečbu.28 Papakostas a spol. definovali a priori súbor deviatich sérových markerov zahŕňajúcich biologické systémy (BDNF, kortizol, rozpustný TNFa receptor typu II, alfa1 antitrypsín, apolipoproteín CIII, epidermálny rastový faktor, myeloperoxidáza, prolaktín a rezistín) pri validácii a replikačných vzorkách s MDD. Po spojení bolo zložené meranie týchto úrovní schopné rozlíšiť medzi MDD a kontrolnými skupinami s presnosťou 80 % – 90 %.169 Navrhujeme, aby ani tieto nepokrývali všetkých potenciálnych kandidátov v tejto oblasti; pozri tabuľku 2, kde je neúplné vymedzenie biomarkerov s potenciálom pre depresiu, ktoré obsahujú tie, ktoré majú dôkazovú základňu, ako aj sľubné nové markery.

Technology. Vďaka technologickému pokroku je teraz možné (naozaj pohodlné) merať veľké množstvo biomarkerov súčasne pri nižších nákladoch a s vyššou citlivosťou, ako tomu bolo predtým. V súčasnosti je táto schopnosť merať početné zlúčeniny pred našou schopnosťou efektívne analyzovať a interpretovať údaje, 170 niečo, čo bude pokračovať s nárastom biomarkerových polí a nových markerov, ako je metabolomika. Je to z veľkej časti spôsobené nedostatočným pochopením presných úloh a vzájomných vzťahov medzi markermi a nedostatočným pochopením toho, ako sa súvisiace markery spájajú na rôznych biologických úrovniach (napr. genetické, transkripčné, proteínové) v rámci jednotlivcov a medzi nimi. Veľké dáta využívajúce nové analytické prístupy a štandardy pomôžu pri riešení tohto problému a navrhujú sa nové metodológie; jedným príkladom je vývoj štatistického prístupu založeného na analýze založenej na toku s cieľom objaviť nové potenciálne metabolické markery založené na ich reakciách medzi sieťami a integrovať génovú expresiu s údajmi o metabolitoch.171 Techniky strojového učenia sa už používajú a pomôžu s modelmi využívajúcimi biomarkery údaje na predpovedanie výsledkov liečby v štúdiách s veľkými údajmi.172

Agregácia biomarkerov. Súčasné skúmanie radu biomarkerov je alternatívou k prehliadke izolovaných markerov, ktorá by mohla poskytnúť presnejší pohľad na komplexnú sieť biologických systémov alebo sietí.26 Tiež na pomoc pri odhaľovaní kontrastných dôkazov v doterajšej literatúre (najmä tam, kde siete biomarkerov a interakcie sú dobre pochopené), údaje biomarkerov sa potom môžu agregovať alebo indexovať. Jednou z výziev je identifikácia optimálneho spôsobu vykonávania, čo si môže vyžadovať vylepšenia technológie a/alebo nové analytické techniky (pozri časť „Veľké údaje“). Z historického hľadiska priniesli pomery medzi dvoma odlišnými biomarkermi zaujímavé zistenia.109,173 Urobilo sa len niekoľko pokusov agregovať údaje o biomarkeroch vo väčšom meradle, ako napríklad tie, ktoré využívajú analýzu hlavných komponentov sietí prozápalových cytokínov.174 V metaanalýze boli prozápalové cytokíny prevedené na skóre veľkosti s jedným účinkom pre každú štúdiu a celkovo vykazovali výrazne vyšší zápal pred liečbou antidepresívami, čo predpovedalo následnú nereakciu v ambulantných štúdiách. Kompozitné panely biomarkerov sú výzvou aj príležitosťou pre budúci výskum na identifikáciu zmysluplných a spoľahlivých zistení, ktoré možno použiť na zlepšenie výsledkov liečby.43 Štúdia Papakostasa a kol. zvolila alternatívny prístup, pričom vybrala panel heterogénnych sérových biomarkerov (zápalových, HPA os a metabolické systémy), o ktorých sa v predchádzajúcej štúdii ukázalo, že sa líšia medzi depresívnymi a kontrolnými jedincami, a zložili ich do rizikového skóre, ktoré sa líšilo v dvoch nezávislých vzorkách a kontrolnej skupine s >80 % senzitivitou a špecifickosťou.169

Veľké dáta. Použitie veľkých údajov je pravdepodobne potrebné na riešenie súčasných výziev načrtnutých okolo heterogenity, variability biomarkerov, identifikácie optimálnych markerov a privedenia tejto oblasti k translačnému aplikovanému výskumu depresie. Ako je však načrtnuté vyššie, prináša to technologické a vedecké výzvy.175 Zdravotné vedy začali využívať analýzu veľkých dát len ​​nedávno, približne o desaťročie neskôr ako v podnikateľskom sektore. Štúdie ako iSPOT-D152 a konzorciá ako Psychiatric Genetics Consortium176 však napredujú s naším chápaním biologických mechanizmov v psychiatrii. Algoritmy strojového učenia sa vo veľmi malom počte štúdií začali používať na biomarkery depresie: nedávny výskum zhromaždil údaje od > 5,000 250 účastníkov 21 biomarkerov; po viacnásobnom imputovaní údajov sa uskutočnila regresia zosilnená strojovým učením, čo naznačuje 177 potenciálnych biomarkerov. Po ďalších regresných analýzach sa vybrali tri biomarkery, ktoré sa najsilnejšie spájajú s depresívnymi symptómami (veľmi variabilná veľkosť červených krviniek, hladiny glukózy v sére a bilirubínu). Autori dospeli k záveru, že veľké dáta možno efektívne využiť na generovanie hypotéz.XNUMX V súčasnosti prebiehajú rozsiahlejšie projekty fenotypovania biomarkerov, ktoré pomôžu posunúť našu cestu do budúcnosti neurobiológie depresie.

Vyhliadky do budúcnosti

Identifikácia panelu biomarkerov

Doterajšie zistenia v literatúre vyžadujú replikáciu vo veľkých štúdiách. To platí najmä pre nové biomarkery, ako je chemokínový týmus a aktiváciou regulovaný chemokín a rastový faktor tyrozínkináza 2, ktoré podľa našich vedomostí neboli skúmané v klinicky depresívnych a zdravých kontrolných vzorkách. Štúdie veľkých údajov musia testovať komplexné panely biomarkerov a používať sofistikované analytické techniky na úplné zistenie vzťahov medzi markermi a tými faktormi, ktoré ich modifikujú v klinických a neklinických populáciách. Okrem toho by rozsiahle replikácie analýzy hlavných komponentov mohli vytvoriť vysoko korelované skupiny biomarkerov a mohli by tiež informovať o použití „kompozitov“ v biologickej psychiatrii, čo môže zvýšiť homogenitu budúcich zistení.

Objav homogénnych podtypov

Pokiaľ ide o výber biomarkerov, môže byť potrebných viacero panelov pre rôzne potenciálne cesty, ktoré by výskum mohol zahŕňať. Súhrnne povedané, súčasné dôkazy naznačujú, že profily biomarkerov sú určite, ale nejasne zmenené v subpopulácii jedincov, ktorí v súčasnosti trpia depresiou. Môže to byť stanovené v rámci alebo medzi diagnostickými kategóriami, čo by predstavovalo určitú nekonzistentnosť zistení, ktoré možno pozorovať v tejto literatúre. Kvantifikácia biologickej podskupiny (alebo podskupín) môže byť najúčinnejšie uľahčená rozsiahlou zhlukovou analýzou panelov siete biomarkerov v depresii. To by ilustrovalo variabilitu v rámci populácie; analýzy latentných tried by mohli vykazovať odlišné klinické charakteristiky založené napríklad na zápale.

Špecifické liečebné účinky na zápal a odpoveď

Všetky bežne predpisované spôsoby liečby depresie by sa mali komplexne posúdiť z hľadiska ich špecifických biologických účinkov, pričom treba zohľadniť aj účinnosť liečebných pokusov. To môže umožniť konštruktom týkajúcim sa biomarkerov a prezentácií symptómov predpovedať výsledky rôznych antidepresív personalizovanejším spôsobom a môže to byť možné v kontexte unipolárnej aj bipolárnej depresie. To bude pravdepodobne užitočné pre nové potenciálne liečby, ako aj pre v súčasnosti indikované liečby.

Prospektívne stanovenie odpovede na liečbu

Použitie vyššie uvedených techník pravdepodobne povedie k zlepšenej schopnosti prospektívne predpovedať rezistenciu na liečbu. K tomu môžu prispieť autentickejšie a trvalejšie (napr. dlhodobé) merania odpovede na liečbu. Posúdenie iných platných meraní pohody pacienta (ako je kvalita života a každodenné fungovanie) by mohlo poskytnúť holistickejšie hodnotenie výsledku liečby, ktoré sa môže užšie spájať s biomarkermi. Zatiaľ čo samotná biologická aktivita nemusí byť schopná rozlíšiť tých, ktorí reagujú na liečbu, od tých, ktorí nereagujú, súbežné meranie biomarkerov s psychosociálnymi alebo demografickými premennými by mohlo byť integrované s informáciami o biomarkeroch pri vývoji prediktívneho modelu nedostatočnej odpovede na liečbu. Ak sa vyvinie spoľahlivý model na predpovedanie odpovede (buď pre depresívnu populáciu alebo subpopuláciu) a spätne sa validuje, translačný dizajn môže preukázať jeho použiteľnosť vo veľkej kontrolovanej štúdii.

Smerom k stratifikovanej liečbe

V súčasnosti nie sú pacienti s depresiou systematicky smerovaní k tomu, aby dostávali optimalizovaný intervenčný program. Ak sa overí, stratifikovaný dizajn štúdie by sa mohol použiť na testovanie modelu na predpovedanie nereagovania a/alebo na určenie, kde je potrebné pacienta triediť v modeli stupňovitej starostlivosti. To by mohlo byť užitočné v štandardizovaných aj naturalistických liečebných prostrediach pri rôznych typoch intervencií. Nakoniec by sa mohol vyvinúť klinicky životaschopný model, ktorý by jednotlivcom poskytol najvhodnejšiu liečbu, rozpoznal tých, u ktorých je pravdepodobné, že sa u nich vyvinie refraktérna depresia, a týmto pacientom poskytne zvýšenú starostlivosť a monitorovanie. Pacientom, u ktorých sa zistí riziko rezistencie na liečbu, môže byť predpísaná súbežná psychologická a farmakologická liečba alebo kombinovaná farmakoterapia. Ako špekulatívny príklad možno uviesť, že účastníci bez zvýšenia prozápalových cytokínov môžu byť indikovaní, aby dostávali skôr psychologickú než farmakologickú terapiu, zatiaľ čo podskupina pacientov s obzvlášť vysokým zápalom by mohla dostávať protizápalové činidlo na zvýšenie štandardnej liečby. Podobne ako pri stratifikácii môžu byť v budúcnosti možné personalizované stratégie výberu liečby. Napríklad konkrétny depresívny jedinec môže mať výrazne vysoký TNF? hladiny, ale žiadne iné biologické abnormality, a mohla by mať prospech z krátkodobej liečby TNF? Personalizovaná liečba môže zahŕňať aj monitorovanie expresie biomarkerov počas liečby s cieľom informovať o možných intervenčných zmenách, dĺžke potrebnej pokračovacej terapie alebo na zistenie skorých markerov relapsu.

Nové liečebné ciele

Existuje obrovské množstvo potenciálnych liečebných postupov, ktoré by mohli byť účinné pri depresii, ktoré neboli dostatočne preskúmané, vrátane nových alebo prehodnotených intervencií z iných medicínskych odborov. Niektoré z najpopulárnejších cieľov boli v protizápalových liekoch, ako je celekoxib (a iné inhibítory cyklooxygenázy-2), TNF? antagonisty etanercept a infliximab, minocyklín alebo aspirín. Zdá sa, že sú sľubné.178 Antiglukokortikoidné zlúčeniny vrátane ketokonazolu179 a metyrapónu180 boli skúmané na depresiu, ale obe majú nevýhody s profilom vedľajších účinkov a klinický potenciál metyrapónu je neistý. Mifepriston181 a kortikosteroidy fludrokortizón a spironolaktón182 a dexametazón a hydrokortizón183 môžu byť tiež krátkodobo účinné pri liečbe depresie. Zacielenie na antagonisty glutamátového N-metyl-d-aspartátového receptora, vrátane ketamínu, môže predstavovať účinnú liečbu depresie.184 Omega-3 polynenasýtené mastné kyseliny ovplyvňujú zápalovú a metabolickú aktivitu a zdá sa, že vykazujú určitú účinnosť pri depresii.185 Je možné, že statíny môžu majú antidepresívne účinky186 prostredníctvom relevantných neurobiologických dráh.187

Týmto spôsobom sa biochemické účinky antidepresív (pozri časť �Medikácia�) využili na klinické prínosy v iných odboroch: najmä pri gastroenterologických, neurologických a nešpecifických symptómových ochoreniach.188 Protizápalové účinky antidepresív môžu predstavovať súčasť mechanizmu tieto výhody. Lítium tiež znižuje zápal, kriticky prostredníctvom dráh glykogénsyntázy kinázy-3 Zameranie sa na tieto účinky by sa mohlo ukázať ako informatívne pre podpis biomarkerov depresie a biomarkery by zase mohli predstavovať náhradné markery pre vývoj nových liekov.

Pohľad Dr. Alexa Jimeneza

Depresia je porucha duševného zdravia charakterizovaná závažnými symptómami, ktoré ovplyvňujú náladu, vrátane straty záujmu o aktivity. Nedávne výskumné štúdie však zistili, že je možné diagnostikovať depresiu nielen pomocou symptómov správania pacienta. Podľa vedcov je identifikácia ľahko dostupných biomarkerov, ktoré by mohli presnejšie diagnostikovať depresiu, základom pre zlepšenie celkového zdravia a pohody pacienta. Napríklad klinické zistenia naznačujú, že jedinci s veľkou depresívnou poruchou alebo MDD majú nižšie hladiny molekuly acetyl-L-karnitínu alebo LAC v krvi ako zdravé kontroly. V konečnom dôsledku by stanovenie biomarkerov depresie mohlo potenciálne pomôcť lepšie určiť, kto je vystavený riziku vzniku poruchy, ako aj pomôcť zdravotníckym pracovníkom určiť najlepšiu možnosť liečby pre pacienta s depresiou.

záver

Literatúra uvádza, že približne dve tretiny pacientov s depresiou nedosiahnu remisiu počiatočnej liečby a že pravdepodobnosť neodpovede sa zvyšuje s počtom skúšaných liečebných postupov. Poskytovanie neefektívnych terapií má zásadné dôsledky na individuálne a spoločenské náklady vrátane pretrvávajúcich ťažkostí a zlého blahobytu, rizika samovrážd, straty produktivity a plytvania zdrojmi zdravotnej starostlivosti. Rozsiahla literatúra o depresii naznačuje obrovské množstvo biomarkerov s potenciálom zlepšiť liečbu ľudí s depresiou. Okrem neurotransmiterov a neuroendokrinných markerov, ktoré sú predmetom rozsiahlych štúdií po mnoho desaťročí, najnovšie poznatky zdôrazňujú zápalovú reakciu (a imunitný systém vo všeobecnosti), metabolické a rastové faktory, ktoré sú dôležité pri depresii. Nadmerné kontrastné dôkazy však ilustrujú, že existuje množstvo výziev, ktoré je potrebné vyriešiť predtým, ako sa bude môcť použiť výskum biomarkerov, aby sa zlepšil manažment a starostlivosť o ľudí s depresiou. Kvôli úplnej zložitosti biologických systémov sú súčasné vyšetrenia komplexného rozsahu markerov vo veľkých vzorkách významným prínosom pri objavovaní interakcií medzi biologickými a psychologickými stavmi u jednotlivcov. Optimalizácia merania neurobiologických parametrov a klinických meraní depresie pravdepodobne uľahčí lepšie pochopenie. Tento prehľad tiež zdôrazňuje dôležitosť skúmania potenciálne modifikujúcich faktorov (ako je choroba, vek, kognícia a lieky) pri získavaní koherentného chápania biológie depresie a mechanizmov rezistencie na liečbu. Je pravdepodobné, že niektoré markery budú najsľubnejšie na predpovedanie odpovede na liečbu alebo rezistencie na špecifickú liečbu v podskupine pacientov a súčasné meranie biologických a psychologických údajov môže zlepšiť schopnosť prospektívne identifikovať tých, ktorí sú ohrození zlými výsledkami liečby. Vytvorenie panelu biomarkerov má dôsledky na zvýšenie presnosti diagnostiky a prognózy, ako aj na individualizáciu liečby v najskoršom praktickom štádiu depresívnej choroby a na vývoj účinných nových cieľov liečby. Tieto dôsledky môžu byť obmedzené na podskupiny pacientov s depresiou. Cesty k týmto možnostiam dopĺňajú nedávne výskumné stratégie na užšie prepojenie klinických syndrómov so základnými neurobiologickými substrátmi.6 Okrem zníženia heterogenity to môže uľahčiť posun smerom k rovnosti úcty medzi fyzickým a duševným zdravím. Je jasné, že hoci je potrebné veľa práce, vytvorenie vzťahu medzi relevantnými biomarkermi a depresívnymi poruchami má podstatné dôsledky na zníženie záťaže depresie na individuálnej a spoločenskej úrovni.

Poďakovanie

Táto správa predstavuje nezávislý výskum financovaný Centrom biomedicínskeho výskumu Národného inštitútu pre výskum zdravia (NIHR) v južnom Londýne a nadáciou Maudsley NHS Foundation Trust a King's College London. Vyjadrené názory sú názormi autorov a nie nevyhnutne názormi NHS, NIHR alebo Ministerstva zdravotníctva.

poznámky pod čiarou

Zverejnenie. AHY získala za posledné 3 roky honoráre za prejav od spoločností Astra Zeneca (AZ), Lundbeck, Eli Lilly, Sunovion; honoráre za poradenstvo od Allergan, Livanova a Lundbeck, Sunovion, Janssen; a podpora výskumných grantov od Janssen a agentúr financujúcich Spojené kráľovstvo (NIHR, MRC, Wellcome Trust). AJC získala v posledných 3 rokoch honoráre za prejav od Astra Zeneca (AZ), honoráre za poradenstvo od Allergan, Livanova a Lundbeck a grantovú podporu na výskum od Lundbecku a finančných agentúr Spojeného kráľovstva (NIHR, MRC, Wellcome Trust).

Autori neuvádzajú v tejto práci žiadne iné konflikty záujmov.

Záverom možno povedať,�zatiaľ čo početné výskumné štúdie našli stovky biomarkerov depresie, len málo z nich dokázalo svoju úlohu pri depresívnom ochorení alebo ako presne by sa biologické informácie dali využiť na zlepšenie diagnózy, liečby a prognózy. Vyššie uvedený článok však skúma dostupnú literatúru o biomarkeroch zapojených počas iných procesov a porovnáva klinické nálezy s nálezmi depresie. Okrem toho nové poznatky o biomarkeroch depresie môžu pomôcť lepšie diagnostikovať depresiu, aby bolo možné pokračovať v lepšej liečbe. Informácie, na ktoré odkazuje Národné centrum pre biotechnologické informácie (NCBI).�Rozsah našich informácií je obmedzený na chiroprax, ako aj na poranenia a stavy chrbtice. Ak chcete prediskutovať túto tému, neváhajte sa opýtať Dr. Jimeneza alebo nás kontaktujte na adrese�915-850-0900 .

Kurátorom je Dr. Alex Jimenez

Ďalšie témy: Bolesť chrbta

Bolesti chrbta je jednou z najčastejších príčin invalidity a vymeškaných dní v práci na celom svete. Bolesti chrbta sa v skutočnosti pripisujú ako druhý najčastejší dôvod návštevy lekára, prevyšujú ju len infekcie horných dýchacích ciest. Približne 80 percent populácie aspoň raz za život zažije nejaký typ bolesti chrbta. Chrbtica je zložitá štruktúra pozostávajúca z kostí, kĺbov, väzov a svalov, okrem iného z mäkkých tkanív. Z tohto dôvodu môžu zranenia a/alebo zhoršené stavy, ako napr herné disky, môže nakoniec viesť k príznakom bolesti chrbta. Športové zranenia alebo zranenia pri automobilových nehodách sú často najčastejšou príčinou bolesti chrbta, niekedy však môžu mať aj tie najjednoduchšie pohyby bolestivé následky. Našťastie alternatívne možnosti liečby, ako je chiropraktická starostlivosť, môžu pomôcť zmierniť bolesť chrbta pomocou úprav chrbtice a manuálnych manipulácií, čo v konečnom dôsledku zlepšuje úľavu od bolesti.

EXTRA DÔLEŽITÁ TÉMA: Liečba bolesti krížov

ĎALŠIE TÉMY: EXTRA EXTRA:�Chronická bolesť a liečba