Pôst a rakovina: Molekulárne mechanizmy a klinická aplikácia

by Dr Alex Jimenez | Pôst

Alessio Nencioni, Irene Caffa, Salvatore Cortellino a Valter D. Longo

Abstrakt | Zraniteľnosť rakovinových buniek voči nedostatku živín a ich závislosť od špecifických metabolitov sú novými charakteristickými znakmi rakoviny. Pôst alebo diéty napodobňujúce hladovanie (FMD) vedú k rozsiahlym zmenám v rastových faktoroch a hladinách metabolitov, čím sa vytvárajú prostredia, ktoré môžu znížiť schopnosť rakovinových buniek prispôsobiť sa a prežiť, a tým zlepšiť účinky liečby rakoviny. Okrem toho pôst alebo FMD zvyšujú odolnosť voči chemoterapii v normálnych, ale nie rakovinových bunkách, a podporujú regeneráciu v normálnych tkanivách, čo by mohlo pomôcť predchádzať škodlivým a potenciálne život ohrozujúcim vedľajším účinkom liečby. Zatiaľ čo pôst pacienti len ťažko tolerujú, štúdie na zvieratách aj klinické štúdie ukazujú, že cykly nízkokalorických slintačky a krívačky sú uskutočniteľné a celkovo bezpečné. Prebieha niekoľko klinických štúdií hodnotiacich účinok hladovania alebo slintačky a krívačky na nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou a na výsledky účinnosti. Navrhujeme, aby kombinácia FMD s chemoterapiou, imunoterapiou alebo inou liečbou predstavovala potenciálne sľubnú stratégiu na zvýšenie účinnosti liečby, prevenciu získania rezistencie a zníženie vedľajších účinkov.

Faktory súvisiace so stravou a životným štýlom sú kľúčovými determinantmi rizika vzniku rakoviny, pričom niektoré druhy rakoviny sú viac závislé od stravovacích návykov ako iné1�9. V súlade s touto predstavou sa odhaduje, že obezita predstavuje 14 % až 20 % všetkých úmrtí súvisiacich s rakovinou v USA. štáty7 , čo vedie k usmerneniam o výžive a fyzickej aktivite na zníženie rizika rozvoja rakovina6. Okrem toho, vzhľadom na vznikajúci sklon rakovinových buniek, ale nie normálnych tkanív, neposlúchať signály proti rastu (v dôsledku onkogénnych mutácií)10 a ich neschopnosť správne sa prispôsobiť podmienkam nalačno11,12, rastie záujem o možnosť, že niektoré diéty s obmedzeným obsahom kalórií by sa tiež mohli stať neoddeliteľnou súčasťou prevencie rakoviny a možno aj liečby rakoviny ako prostriedku na zvýšenie účinnosti a znášanlivosti protirakovinových látok11�13.

Aj keď sme v poslednom desaťročí boli svedkami bezprecedentných zmien a pozoruhodných pokrokov v liečbe rakoviny14,15, stále existuje zásadná potreba účinnejších a možno aj liečebné prístupy pre nádorov ale tiež, a to je rovnako dôležité, pre stratégie na zníženie vedľajších účinkov liečby rakoviny15,16. Problematika nežiaducich udalostí súvisiacich s liečbou (TEAE) je jednou z kľúčových prekážok v lekárskej onkológii15,16. V skutočnosti mnohí pacienti s rakovinou pociťujú akútne a/alebo dlhodobé vedľajšie účinky liečby rakoviny, ktoré si môžu vyžadovať hospitalizáciu a agresívnu liečbu (ako sú antibiotiká, hematopoetický rastové faktory a krvné transfúzie) a výrazne ovplyvňujú kvalitu ich života (napr. indukovaná chemoterapiou periférna neuropatia)16. Účinné stratégie na zmiernenie toxicity sú teda zaručené a očakáva sa, že budú mať veľký medicínsky, spoločenský a ekonomický dopad15,16.

Pôst núti zdravé bunky vstúpiť do pomalého delenia a vysoko chráneného režimu, ktorý ich chráni pred toxickými urážkami odvodenými od protirakovinových liekov a zároveň senzibilizuje rôzne typy rakovinových buniek na tieto terapeutiká11,12,17. Tento objav naznačuje, že jediný diétny zásah by mohol potenciálne pomôcť pri riešení rôznych a rovnako dôležitých aspektov liečby rakoviny.

V tomto článku Stanovisko diskutujeme o biologickom dôvode používania hladovania alebo diét napodobňujúcich hladovanie (FMD) na otupenie TEAE, ale aj na prevenciu a liečbu rakoviny. Tiež ilustrujeme výhrady tohto experimentálneho prístupu18,19 a publikované a prebiehajúce klinické štúdie, v ktorých sa nalačno alebo slintačky a krívačky aplikovali na pacientov s rakovinou.

Systemic & Cellular Fasting Response

Pôst vedie k zmenám v aktivite mnohých metabolických dráh spojených s prepnutím do režimu schopného generovať energiu a metabolity pomocou zdrojov uhlíka uvoľňovaných primárne z tukového tkaniva a čiastočne zo svalov. Zmeny v hladinách cirkulujúcich hormónov a metabolitov sa premietajú do zníženia delenia buniek a metabolickej aktivity normálnych buniek a v konečnom dôsledku ich chráni pred chemoterapeutickými urážkami11,12. Rakovinové bunky tým, že neuposlúchnu príkazy proti rastu diktované týmito podmienkami hladovania, môžu mať opačnú odpoveď ako normálne bunky, a preto sa stanú senzibilizovanými na chemoterapiu a iné terapie rakoviny.

Systémová odpoveď na pôst

Reakcia na hladovanie je čiastočne riadená cirkulujúcimi hladinami glukózy, inzulínu, glukagónu, rastového hormónu (GH), IGF1, glukokortikoidov. a adrenalín. Počas počiatočnej postabsorpčnej fázy, ktorá zvyčajne trvá 6–24 hodín, hladiny inzulínu začnú klesať a hladiny glukagónu stúpajú, čo podporuje rozklad pečeňových zásob glykogénu (ktoré sa vyčerpajú približne po 24 hodinách) a následné uvoľnenie glukózy na energiu.

Glukagón a nízka hladina inzulínu stimulujú aj rozklad triglyceridov (ktoré sú väčšinou uložené v tukovom tkanive) na glycerol a voľné mastné kyseliny. Počas pôstu väčšina tkanív využíva na energiu mastné kyseliny, zatiaľ čo mozog sa spolieha na glukózu a ketónové telieska produkované hepatocytmi (ketónové telieska môžu byť vyrobené z acetyl-CoA generovaného y-oxidáciou mastných kyselín alebo z ketogénnych aminokyselín). V ketogénnej fáze hladovania dosahujú ketolátky koncentrácie v milimolárnom rozsahu, zvyčajne začínajúce po 2–3 dňoch od začiatku hladovania. Spolu s tukovým glycerolom a aminokyselinami, ketolátky poháňajú glukoneogenézu, ktorá udržiava hladiny glukózy v koncentrácii približne 4 mM (70 mg na dl), ktorú väčšinou využíva mozog.

Glukokortikoidy a adrenalín tiež prispievajú k riadeniu metabolických adaptácií pôst, pomáha udržiavať hladinu cukru v krvi a stimuluje lipolýzu20,21. Je pozoruhodné, že hoci pôst môže aspoň dočasne zvýšiť hladiny GH (na zvýšenie glukoneogenézy a lipolýzy a na zníženie periférneho vychytávania glukózy), hladovanie znižuje hladiny IGF1. Okrem toho v podmienkach nalačno je biologická aktivita IGF1 čiastočne obmedzená zvýšením hladín inzulínu podobného rastového faktora viažuceho proteín 1 (IGFBP1), ktorý sa viaže na cirkulujúci IGF1 a zabraňuje jeho interakcii so zodpovedajúcim receptorom na bunkovom povrchu22.

Nakoniec, pôst znižuje hladiny cirkulujúceho leptínu, hormónu prevažne produkovaného adipocytmi, ktorý potláča hlad, pričom zvyšuje hladiny adiponektínu, ktorý zvyšuje rozklad mastných kyselín23,24. Na záver teda možno povedať, že charakteristickým znakom systémovej reakcie cicavcov na hladovanie sú nízke hladiny glukózy a inzulínu, vysoké hladiny glukagónu a ketolátok, nízke hladiny IGF1 a leptínu a vysoké hladiny adiponektínu.

Bunková odpoveď na pôst

Reakcia zdravých buniek na pôst je evolučne zachovaná a poskytuje bunkovú ochranu, a prinajmenšom v modelových organizmoch sa ukázalo, že zvyšuje životnosť a dĺžku zdravia12,22,25�31. IGF1 signalizácia kaskáda je kľúčom signalizácia dráha zapojená do sprostredkovania účinkov pôstu na bunkovej úrovni. Pri normálnej výžive konzumácia bielkovín a zvýšené hladiny aminokyselín zvyšujú hladiny IGF1 a stimulujú aktivitu AKT a mTOR, čím podporujú syntézu bielkovín. Naopak, počas pôstu hladiny IGF1 a downstream signalizácia klesajú, čím sa znižuje inhibícia transkripčných faktorov FOXO u cicavcov sprostredkovaná AKT a umožňuje sa týmto transkripčným faktorom transaktivovať gény, čo vedie k aktivácii enzýmov, ako je hem oxygenáza 1 (HO1), superoxiddismutáza ( SOD) a kataláza s antioxidačnými aktivitami a ochrannými účinkami32�34. Vysoké hladiny glukózy stimulujú proteínkinázu A (PKA) signalizácia, ktorý negatívne reguluje hlavný energetický senzor AMP-aktivovanú proteínkinázu (AMPK)35, ktorá zase bráni expresii transkripčného faktora stresovej rezistencie proteín 1 včasného rastu (EGR1) (Msn2 a/alebo Msn4 v kvasinkách)26,36 ,XNUMX.

Pôst a výsledné obmedzenie glukózy inhibujú aktivitu PKA, zvyšujú aktivitu AMPK a aktivujú EGR1, čím sa dosahujú účinky ochrany buniek, vrátane účinkov v myokarde22,25,26. Napokon, pôst a slintačky a krívačky (pozri ich zloženie nižšie) majú tiež schopnosť podporovať regeneračné účinky (rámček 1) molekulárnymi mechanizmami, z ktorých niektoré sa podieľajú na rakovine, ako je zvýšená autofágia alebo indukcia sirtuínovej aktivity22,37�49 .

Diétne prístupy pri rakovine FMD

Diétne prístupy založené na hladovaní, ktoré boli v onkológii podrobnejšie skúmané, predklinicky aj klinicky, zahŕňajú hladovanie vodou (abstinencia všetkého jedla a nápojov okrem vody) a FMD11,12,17,25,26,50�60 (tabuľka 1). Predbežné klinické údaje naznačujú, že na dosiahnutie klinicky významných účinkov v onkológii, ako je prevencia poškodenia zdravých tkanív vyvolaného chemoterapiou a pomoc pri zachovaní pacient kvalitu života počas chemoterapie52,53,61.

Väčšina pacientov však odmieta alebo má ťažkosti dokončiť pôst s vodou a potenciálne riziká rozšíreného nedostatku kalórií a mikroživín, ktoré sú s tým spojené, je ťažké odôvodniť. Slintačky a krívačky sú medicínsky navrhnuté diétne režimy s veľmi nízkym obsahom kalórií (t. j. zvyčajne medzi 300 a 1,100 22,61,62 kcal za deň), cukrov a bielkovín, ktoré vyvolávajú mnohé z účinkov hladovania len s vodou, ale s lepšou komplianciou pacienta a zníženým nutričným rizikom3, 5. Počas slintačky a krívačky pacienti zvyčajne dostávajú neobmedzené množstvo vody, malé, štandardizované porcie zeleninových bujónov, polievok, džúsov, orechových tyčiniek a bylinných čajov, ako aj doplnky mikroživín. V klinickej štúdii s 1 mesačnými cyklami 62-dňovej slintačky a krívačky u všeobecne zdravých jedincov bola diéta dobre tolerovaná a znížila trup a celkový telesný tuk, krvný tlak a hladiny IGF3. V predchádzajúcich a prebiehajúcich onkologických klinických štúdiách sa nalačno alebo slintačky a krívačky zvyčajne podávali každé 4–1 týždne, napríklad v kombinácii s režimami chemoterapie, a ich trvanie sa pohybovalo medzi 5 a 52,53,58,61,63 dňami68–3 . Dôležité je, že v týchto štúdiách neboli hlásené žiadne závažné nežiaduce udalosti (úroveň G52,53,58,61 alebo vyššia podľa všeobecných kritérií terminológie pre nežiaduce udalosti)XNUMX.

Ketogénne diéty

Ketogénne diéty (KD) sú diétne režimy, ktoré majú normálny obsah kalórií, vysoký obsah tukov a nízky obsah sacharidov69,70. Pri klasickej KD je pomer medzi hmotnosťou tuku a kombinovanou hmotnosťou sacharidov a bielkovín 4:1. Je potrebné poznamenať, že FMD sú tiež ketogénne, pretože majú vysoký obsah tuku a majú schopnosť vyvolať podstatné zvýšenie (~0.5 mmol na liter) hladín cirkulujúcich ketolátok. U ľudí môže KD znížiť hladiny IGF1 a inzulínu (o viac ako 20 % oproti východiskovým hodnotám), hoci tieto účinky sú ovplyvnené hladinami a typmi sacharidov a bielkovín v strave71. KD môžu znížiť hladiny glukózy v krvi, ale normálne zostávajú v normálnom rozmedzí (to znamená > 4.4 mmol na liter)71.

Je pozoruhodné, že KD môžu byť účinné pri prevencii zvýšenia glukózy a inzulínu, ktoré sa typicky vyskytuje v reakcii na inhibítory PI3K, čo bolo navrhnuté na obmedzenie ich účinnosti72. Tradične sa KD používajú na liečbu refraktérnej epilepsie, najmä u detí69. V myšacích modeloch KD indukujú protirakovinové účinky, najmä pri glioblastóme70,72�86. Klinické štúdie naznačujú, že KD pravdepodobne nemajú žiadnu významnú terapeutickú aktivitu, keď sa používajú ako samostatné látky u pacientov s rakovinou, a naznačujú, že potenciálne prínosy týchto diét by sa mali hľadať v kombinácii s inými prístupmi, ako je chemoterapia, rádioterapia, antiangiogénna liečba, inhibítory PI3K a FMD72,73.

Uvádza sa, že KD majú neuroprotektívne účinky v periférnych nervoch a v hipokampe87,88. Zostáva však zistiť, či KD majú aj proregeneračné účinky podobné hladovaniu alebo FMD (rámček 1) a či sa KD môžu použiť aj na ochranu živých cicavcov pred toxicitou chemoterapie. Predovšetkým sa zdá, že regeneračné účinky hladovania alebo slintačky a krívačky sú maximalizované prechodom z režimu reakcie na hladovanie, ktorý zahŕňa rozpad bunkových zložiek a smrť mnohých buniek, a obdobie opätovného kŕmenia, v ktorom bunky a tkanivá prechádzajú rekonštrukcia22. Pretože KD nenútia vstup do hladovacieho režimu, nepodporujú veľké rozpady intracelulárnych komponentov a tkanív a nezahŕňajú obdobie opätovného kŕmenia, je nepravdepodobné, že spôsobia typ koordinovanej regenerácie pozorovaný počas kŕmenia slintačky a krívačky.

Obmedzenie kalórií

Zatiaľ čo chronické obmedzenie kalórií (CR) a diéty s nedostatkom špecifických aminokyselín sú veľmi odlišné od pravidelného pôstu, zdieľajú s hladovaním a FMD viac-menej selektívne obmedzenie živín a majú protirakovinové účinky81,89�112. CR typicky zahŕňa chronické 20 – 30 % zníženie príjmu energie v porovnaní so štandardným príjmom kalórií, čo by jednotlivcovi umožnilo udržať si normálnu hmotnosť113,114. Je veľmi účinný pri znižovaní kardiovaskulárnych rizikových faktorov a výskytu rakoviny u modelových organizmov vrátane primátov108,109,114.

CR však môže spôsobiť vedľajšie účinky, ako sú zmeny fyzického vzhľadu, zvýšená citlivosť na chlad, znížená sila, menštruačné nepravidelnosti, neplodnosť, strata libida, osteoporóza, pomalšie hojenie rán, posadnutosť jedlom, podráždenosť a depresia. U pacientov s rakovinou existujú značné obavy, že môže zhoršiť podvýživu a že nevyhnutne spôsobí nadmernú stratu svalovej hmoty18,113�116. CR znižuje hladiny glukózy v krvi nalačno, aj keď zostávajú v normálnom rozmedzí114. U ľudí chronická CR neovplyvňuje hladiny IGF1, pokiaľ nie je implementované aj mierne obmedzenie proteínov117.

Štúdie ukazujú, že znížením signalizácie mTORC1 v Panethových bunkách, CR zvyšuje ich funkciu kmeňových buniek a že tiež chráni rezervné črevné kmeňové bunky pred poškodením DNA118,119, XNUMX, ale nie je známe, či CR vyvoláva aj proregeneračné účinky v iných orgánoch. Dostupné údaje teda naznačujú, že pôst a slintačky a krívačky vytvárajú metabolický, regeneračný a ochranný profil, ktorý je odlišný a pravdepodobne účinnejší ako ten, ktorý vyvoláva KD alebo CR.

Pôst a FMD v terapii: Účinky na hladiny hormónov a metabolitov

Mnohé zo zmien hladín cirkulujúcich hormónov a metabolitov, ktoré sa typicky pozorujú v reakcii na hladovanie, majú schopnosť vyvolať protinádorové účinky (t. j. znížené hladiny glukózy, IGF1, inzulínu a leptínu a zvýšené hladiny adiponektínu)23,120,121 a/ alebo poskytnúť ochranu zdravých tkanív pred vedľajšími účinkami (to znamená znížené hladiny IGF1 a glukózy). Pretože ketolátky môžu inhibovať históndeacetylázy (HDAC), zvýšenie ketónových teliesok vyvolané hladovaním môže pomôcť spomaliť rast nádoru a podporiť diferenciáciu prostredníctvom epigenetických mechanizmov122.

Ukázalo sa však, že acetoacetát ketolátok urýchľuje, namiesto toho, aby redukoval rast určitých nádorov, ako sú melanómy s mutovaným BRAF123. Tými zmenami, pre ktoré existuje najsilnejší dôkaz o úlohe v priaznivých účinkoch pôstu a slintačky a krívačky proti rakovine, sú zníženia hladín IGF1 a glukózy. Na molekulárnej úrovni pôst alebo FMD znižuje intracelulárne signálne kaskády vrátane signalizácie IGF1R�AKT�mTOR�S6K a cAMP�PKA, zvyšuje autofágiu, pomáha normálnym bunkám odolávať stresu a podporuje protirakovinovú imunitu25,29,56,124

Diferenciálna odolnosť voči stresu: Zvýšenie tolerancie chemoterapie

Niektoré ortológy kvasinkových onkogénov, ako napríklad Ras a Sch9 (funkčný ortológ cicavca S6K), sú schopné znížiť odolnosť voči stresu v modelových organizmoch27,28. Okrem toho, mutácie, ktoré aktivujú IGF1R, RAS, PI3KCA alebo AKT, alebo ktoré inaktivujú PTEN, sú prítomné vo väčšine ľudských rakovín10. Spoločne to viedlo k hypotéze, že hladovanie spôsobí opačné účinky u rakovinových buniek v porovnaní s normálnymi bunkami, pokiaľ ide o ich schopnosť odolávať bunkovým stresorom vrátane chemoterapeutík. Inými slovami, hladovanie môže viesť k diferenciál odolnosť voči stresu (DSR) medzi normálnymi a rakovinovými bunkami.

Podľa hypotézy DSR normálne bunky reagujú na hladovanie znížením regulácie spojenej s proliferáciou a ribozómovej biogenézy a/alebo montážnych génov, čo núti bunky vstúpiť do samoudržiavacieho režimu a chráni ich pred poškodením spôsobeným chemoterapiou, rádioterapiou a inými toxickými látkami. Naproti tomu v rakovinových bunkách sa tomuto samoudržiavaciemu režimu bráni onkogénnymi zmenami, ktoré spôsobujú konštitutívnu inhibíciu dráh stresovej reakcie12 (obr. 1). V súlade s modelom DSR, krátkodobé hladovanie alebo delécia protoonkogénu homologues (to znamená Sch9 alebo Sch9 a Ras2) až 100-násobne zvýšili ochranu Saccharomyces cerevisiae pred oxidačným stresom alebo chemoterapeutikami v porovnaní s kvasinkovými bunkami exprimujúcimi konštitutívne aktívny onkogén náprotivok Ras2val19.

Podobné výsledky sa získali v cicavčích bunkách: vystavenie médiu s nízkym obsahom glukózy chránilo primárne myšie gliové bunky pred toxicitou peroxidu vodíka alebo cyklofosfamidu (prooxidačné chemoterapeutické činidlo), ale nechránilo myšacie, potkanie a ľudské gliómové a neuroblastómové rakovinové bunkové línie. V súlade s týmito pozorovaniami deň 2 hladovanie účinne zvýšilo prežitie myší liečených vysokou dávkou etopozidu v porovnaní s myšami bez hladovania a zvýšilo prežitie neuroblastómu aloštep nesúci myši v porovnaní s myšami, ktoré nenesli nádor nalačno12.

Následné štúdie zistili, že znížená signalizácia IGF1 v reakcii na hladovanie chráni primárne gliové bunky a neuróny, ale nie bunky gliómu a neuroblastómu, pred cyklofosfamidom a prooxidačnými zlúčeninami a chráni myšie embryonálne fibroblasty pred doxorubicínom29. Pečeňové myši s deficitom IGF1 (LID), transgénne zvieratá s podmienenou deléciou pečeňového génu Igf1, ktoré vykazujú 70 – 80 % zníženie hladín cirkulujúceho IGF1 (hladiny podobné tým, ktoré sa dosiahli pri 72-hodinovom hladovaní u myší)29,125 XNUMX, boli chránené proti tri zo štyroch testovaných chemoterapeutických liekov vrátane doxorubicínu.

Histologické štúdie ukázali známky srdcovej myopatie vyvolanej doxorubicínom iba u kontrolných myší liečených doxorubicínom, ale nie u myší s LID. V experimentoch so zvieratami s melanómom liečenými doxorubicínom sa nepozoroval žiadny rozdiel v progresii ochorenia medzi kontrolnými a LID myšami, čo naznačuje, že rakovinové bunky neboli chránené pred chemoterapiou zníženými hladinami IGF1. Opäť však LID myši s nádorom vykazovali pozoruhodnú výhodu v prežití v porovnaní s kontrolnými zvieratami vďaka ich schopnosti odolávať toxicite doxorubicínu29. Celkovo teda tieto výsledky potvrdili, že downregulácia IGF1 je kľúčovým mechanizmom, ktorým pôst zvyšuje znášanlivosť chemoterapie.

Dexametazón aj inhibítory mTOR sa široko používajú pri liečbe rakoviny, či už kvôli ich účinnosti ako antiemetiká a antialergík (teda kortikosteroidy) alebo pre ich protinádorové vlastnosti (to znamená kortikosteroidy a inhibítory mTOR). Avšak jedným z ich hlavných a často dávku obmedzujúcich vedľajších účinkov je hyperglykémia. V súlade s názorom, že glukóza�cAMP� PKA signalizácia znižuje rezistenciu voči toxicite chemoterapeutických liečiv12,26,126, oboch dexametazónu a rapamycín zvyšuje toxicitu doxorubicínu u myších kardiomyocytov a myší26. Je zaujímavé, že takúto toxicitu bolo možné zvrátiť znížením hladín cirkulujúcej glukózy buď nalačno alebo injekciami inzulínu26.

Tieto zásahy znižujú aktivitu PKA a zároveň zvyšujú aktivitu AMPK, a tým aktivujú EGR1, čo naznačuje, že signalizácia cAMP� PKA sprostredkúva DSR vyvolanú hladovaním cez EGR1 (odkaz 26). EGR1 tiež podporuje expresiu kardioprotektívnych peptidov, ako je atriálny natriuretický peptid (ANP) a natriuretický peptid typu B (BNP) v srdcovom tkanive, čo prispieva k rezistencii na doxorubicín. Okrem toho pôst a / alebo FMD môžu chrániť myši pred kardiomyopatiou vyvolanou doxorubicínom posilnením autofágie, ktorá môže podporovať bunkové zdravie znížením produkcie reaktívnych foriem kyslíka (ROS) prostredníctvom eliminácie dysfunkčných mitochondrií a odstránením toxických agregátov.

Okrem zníženia toxicity indukovanej chemoterapiou v bunkách a zvýšenia prežitia myší liečených chemoterapiou, cykly hladovania indukujú regeneráciu kostnej drene a zabraňujú imunosupresii spôsobenej cyklofosfamidom spôsobom súvisiacim s PKA a IGF1. Presvedčivé predklinické výsledky teda naznačujú potenciál hladovania a slintačky a krívačky zvýšiť znášanlivosť chemoterapie a vyhnúť sa závažným vedľajším účinkom. Pretože počiatočné klinické údaje poskytujú ďalšiu podporu tomuto potenciálu, tieto predklinické štúdie vytvárajú silný základ pre hodnotenie FMD v randomizovaných klinických štúdiách s TEAE ako primárnym koncovým bodom.

Diferenciálna stresová senzibilizácia: Zvýšenie úmrtnosti rakovinových buniek

Ak sa používa samostatne, väčšina diétnych intervencií, vrátane hladovania a slintačky a krívačky, má obmedzené účinky proti progresii rakoviny. Podľa hypotézy diferenciálnej stresovej senzibilizácie (DSS) je kombinácia hladovania alebo slintačky a krívačky s druhou liečbou oveľa sľubnejšia11,12. Táto hypotéza predpovedá, že zatiaľ čo rakovinové bunky sú schopné prispôsobiť sa obmedzeným koncentráciám kyslíka a živín, mnohé typy rakovinových buniek nie sú schopné vykonať zmeny, ktoré by umožnili prežitie v prostredí s nedostatkom živín a toxickom prostredí, ktoré vzniká kombináciou hladovania a chemoterapie. , napríklad. Skoré experimenty s rakovinou prsníka, melanómom a gliómové bunky našli paradoxné zvýšenie expresie génov spojených s proliferáciou alebo ribozómovej biogenézy a montážnych génov v reakcii na hladovanie11,12. Takéto zmeny boli sprevádzané neočakávanou aktiváciou AKT a S6K, sklonom k ​​tvorbe ROS a poškodenia DNA a senzibilizácia na lieky poškodzujúce DNA (cez DSS)11.

Považujeme takúto neprimeranú reakciu rakovinových buniek na zmenené podmienky vrátane zníženia hladín IGF1 a glukózy spôsobeného hladovaním alebo FMD za kľúčový mechanizmus, ktorý je základom protinádorové vlastnosti týchto diétnych intervencií a ich potenciálna užitočnosť na oddelenie účinkov protirakovinovej liečby na normálne a malígne bunky11,12 (obr. 1). V súlade s hypotézou DSS sú periodické cykly hladovania alebo slintačky a krívačky dostatočné na spomalenie rastu mnohých typov nádor bunky, od bunkových línií solídnych nádorov po bunky lymfoidnej leukémie u myší, a čo je najdôležitejšie, na senzibilizáciu rakovinových buniek na chemoterapeutiká, rádioterapiu a inhibítory tyrozínkinázy (TKI)11,17,22,25,50,54�57,59,60,124,127,128, XNUMX.

Znížením dostupnosti glukózy a zvýšením y-oxidácie mastných kyselín môže pôst alebo FMD tiež podporiť prechod z aeróbnej glykolýzy (Warburgov efekt) na mitochondriálnu oxidačnú fosforyláciu v rakovinových bunkách, ktorá je nevyhnutná na udržanie rastu rakovinových buniek v prostredí s najchudobnejším na živiny50 (obr. 2). Tento prechod vedie k zvýšenej produkcii ROS11 v dôsledku zvýšenej mitochondriálnej respiračnej aktivity a môže zahŕňať aj zníženie bunkového redoxného potenciálu v dôsledku zníženej syntézy glutatiónu z glykolýzy a pentózofosfátovej dráhy50. Kombinovaný účinok augmentácie ROS a zníženej antioxidačnej ochrany zvyšuje oxidačný stres v rakovinových bunkách a zosilňuje aktivitu chemoterapeutík. Najmä preto, že vysoká glykolytická aktivita preukázaná produkciou vysokého obsahu laktátu predpovedá agresivitu a metastatickú náchylnosť pri niekoľkých typoch rakoviny129, antiwarburgovské účinky hladovania alebo FMD majú potenciál byť obzvlášť účinné proti agresívnym a metastatickým rakovinám.

Okrem zmeny metabolizmu vyvoláva pôst alebo FMD ďalšie zmeny, ktoré môžu podporiť DSS v rakovinových bunkách pankreasu. Pôst zvyšuje úroveň expresie ekvilibračný nukleozidový transportér 1 (ENT1), transportér gemcitabínu cez plazmatickú membránu, čo vedie k zlepšeniu aktivity tohto liečiva128. V bunkách rakoviny prsníka spôsobuje pôst modifikáciu REV2 sprostredkovanú SUMO3 a/alebo SUMO1, DNA polymerázu a proteín viažuci p53. Táto modifikácia znižuje schopnosť REV127 inhibovať p1, čo vedie k zvýšenej p53-sprostredkovanej transkripcii proapoptotických génov a v konečnom dôsledku k zániku rakovinových buniek (obr. 53). Pôst tiež zvyšuje schopnosť bežne podávaných TKI zastaviť rast a/alebo smrť rakovinových buniek posilnením inhibície signalizácie MAPK, a tým blokovaním génovej expresie závislej od transkripčného faktora E2F, ale aj znížením vychytávania glukózy2.

Nakoniec, pôst môže zvýšiť reguláciu leptínového receptora a jeho downstream signalizácia cez proteín PR/SET doménu 1 (PRDM1) a tým inhibovať iniciáciu a zvrátiť progresiu akútnych lymfoblastických buniek B a T buniek leukémie (ALL), ale nie akútneho myeloidu leukémie (AML)55. Je zaujímavé, že nezávislá štúdia preukázala, že prekurzory B-buniek vykazujú stav chronickej reštrikcie v dodávkach glukózy a energie vyvolanej transkripčnými faktormi PAX5 a IKZF1 (ref. 130). Ukázalo sa, že mutácie v génoch kódujúcich tieto dva proteíny, ktoré sú prítomné vo viac ako 80 % prípadov pre-B bunkovej ALL, zvyšujú príjem glukózy a hladiny ATP. Rekonštitúcia PAX5 a IKZF1 v bunkách preB-ALL však viedla k energetickej kríze a zániku buniek. Spolu s predchádzajúcou štúdiou táto práca naznačuje, že ALL môže byť citlivá na obmedzenie živín a energie spôsobené hladovaním, čo môže predstavovať dobrého klinického kandidáta na testovanie účinnosti hladovania alebo slintačky a krívačky.

Predovšetkým je pravdepodobné, že mnohé typy rakovinových buniek, vrátane AML29, môžu získať rezistenciu obchádzaním metabolických zmien vyvolaných pôstom alebo FMD, čo je možnosť, ktorú ďalej zvyšuje metabolická heterogenita, ktorá charakterizuje mnohé druhy rakoviny129. Hlavným cieľom blízkej budúcnosti bude teda pomocou biomarkerov identifikovať typy rakoviny, ktoré sú najviac náchylné na tieto diétne režimy. Na druhej strane, v kombinácii so štandardnými terapiami, pôst alebo slintačky a krívačky zriedkavo viedli k získaniu rezistencie v modeloch myší s rakovinou a rezistencia na hladovanie kombinovaná s chemoterapiou je v štúdiách in vitro tiež neobvyklá, čo zdôrazňuje dôležitosť identifikácie terapií, ktoré v kombinácii s FMD majú za následok silné toxické účinky proti rakovinovým bunkám s minimálnou toxicitou pre normálne bunky a tkanivá11,17,50,55�57,59,124.

Protinádorové posilnenie imunity hladovaním alebo FMD

Nedávne údaje naznačujú, že pôst alebo slintačky a krívačky samotné a vo väčšej miere v kombinácii s chemoterapiou spúšťajú expanziu lymfoidných progenitorov a podporujú nádor imunitný útok prostredníctvom rôznych mechanizmov25,56,60,124. FMD znížila expresiu HO1, proteínu, ktorý poskytuje ochranu pred oxidačným poškodením a apoptózou, v rakovinových bunkách in vivo, ale zvýšila expresiu HO1 v normálnych bunkách124,131, 1. Downregulácia HO8 v rakovinových bunkách sprostredkuje chemosenzibilizáciu vyvolanú FMD zvýšením cytotoxicity závislej od lymfocytov infiltrujúcich CD124+, čo môže byť uľahčené znížením regulácie regulačných T buniek2 (obr. 56). Iná štúdia, ktorá potvrdila schopnosť hladovania alebo slintačky a krívačky a mimetík CR zlepšiť protirakovinový imunodozor, naznačuje, že protirakovinové účinky hladovania alebo slintačky a krívačky sa môžu vzťahovať na autofágne kompetentné, ale nie autofágne deficitné rakoviny2. Napokon nedávna štúdia dvojtýždňového dvojtýždňového hladovania na myšom modeli rakoviny hrubého čreva ukázala, že aktiváciou autofágie v rakovinových bunkách pôst znižuje expresiu CD73 a následne znižuje produkciu imunosupresívneho adenozínu rakovinovými bunkami60. Nakoniec sa ukázalo, že downregulácia CD73 prostredníctvom hladovania zabraňuje posunu makrofágov k imunosupresívnemu fenotypu M2 (obr. 2). Na základe týchto štúdií je príťažlivé špekulovať, že slintačky a krívačky by mohli byť obzvlášť užitočné namiesto alebo v kombinácii s inhibítormi imunitného kontrolného bodu132, vakcínami proti rakovine alebo inými liekmi, ktoré vyvolávajú protinádorové imunity vrátane niektorých konvenčných chemoterapeutík133.

Protirakovinové diéty u myších modelov

Celkovo výsledky predklinických štúdií hladovania alebo slintačky a krívačky na zvieracích modeloch rakoviny, vrátane modelov pre metastatickú rakovinu (tabuľka 2), ukazujú, že periodické hladovanie alebo slintačky a krívačky dosahujú pleiotropné protirakovinové účinky a zosilňujú aktivitu chemoterapeutík a TKI, pričom majú ochranné a regeneračné účinky vo viacerých orgánoch22,25. Dosiahnutie rovnakých účinkov bez hladovania a/alebo slintačky a krívačky by si vyžadovalo najskôr identifikáciu a potom použitie viacerých účinných, drahých a často toxických liekov a pravdepodobne by nemalo výhodu navodenia ochrany zdravých buniek. Je pozoruhodné, že prinajmenšom v dvoch štúdiách sa hladovanie v kombinácii s chemoterapiou ukázalo ako jediná intervencia schopná dosiahnuť buď úplnú regresiu nádoru alebo dlhodobé prežitie u konzistentnej časti liečených zvierat11,59

Chronické KD tiež vykazujú a nádor účinok spomaľujúci rast, keď sa používa ako monoterapia, najmä v modeloch myší s rakovinou mozgu77,78,80�82,84,134. Gliómy u myší udržiavané na chronickej KD majú zníženú expresiu markera hypoxie karboanhydrázy 9 a hypoxiou indukovateľného faktora 1p, zníženú aktiváciu jadrového faktora-KB a zníženú expresiu vaskulárneho markera (to znamená receptor 2 vaskulárneho endotelového rastového faktora, matrix metaloproteináza 2 a vimentín)86. V intrakraniálnom myšom modeli gliómu myši kŕmené KD vykazovali zvýšenú hodnotu nádorovo reaktívny vrodené a adaptívne imunitné reakcie, ktoré boli primárne sprostredkované CD8+ T bunkami79. Ukázalo sa, že KD zlepšujú aktivitu karboplatiny, cyklofosfamidu a rádioterapie pri glióme, rakovine pľúc a modely myší s neuroblastómom73�75,135. Okrem toho nedávna štúdia ukazuje, že KD by mohla byť veľmi užitočná v kombinácii s inhibítormi PI3K72. Blokovaním inzulínu signalizáciatieto látky podporujú rozklad glykogénu v pečeni a zabraňujú vychytávaniu glukózy v kostrovom svale, čo vedie k prechodnému hyperglykémia a ku kompenzačnému uvoľňovaniu inzulínu z pankreasu (fenomén známy ako „inzulínová spätná väzba“). Na druhej strane toto získať v hladinách inzulínu, ktoré môžu byť predĺžené, najmä u pacientov s inzulínovou rezistenciou, reaktivuje PI3K�mTOR signalizácia in nádorov, čím sa výrazne obmedzuje prínos inhibítorov PI3K. Ukázalo sa, že KD je veľmi účinná pri prevencii inzulínovej spätnej väzby v reakcii na tieto lieky a výrazne zlepšuje ich protirakovinovú aktivitu u myší. Napokon, podľa štúdie na modeli kachexie vyvolanej myšacím nádorom (nádory MAC16) by KD mohli pomôcť zabrániť strate tuku a beztukovej telesnej hmoty u pacientov s rakovinou85.

CR redukovala tumorigenézu u genetických myších modelov rakoviny, u myších modelov so spontánnou tumorigenézou a u myší s rakovinou vyvolanou karcinogénom, ako aj u opíc91,92,97,98,101,102,104�106,108,109,136�138. Štúdia naopak zistila, že CR od stredného veku skutočne zvyšuje výskyt novotvarov plazmatických buniek u myší C57Bl/6. V tej istej štúdii však CR tiež predĺžila maximálnu dĺžku života o približne 139 % a pozorovaný nárast výskytu rakoviny bol pripísaný predĺženej dĺžke života myší podstupujúcich CR, teda veku, v ktorom s nádorom myši podstupujúce CR zomreli a percento s nádorom myši podstupujúce CR, ktoré uhynuli. Autori teda dospeli k záveru, že CR pravdepodobne spomaľuje podporu a/alebo progresiu existujúcich lymfoidných rakovín. Metaanalýza porovnávajúca chronickú CR s intermitentnou CR z hľadiska ich schopnosti predchádzať rakovine u hlodavcov dospela k záveru, že intermitentná CR je účinnejšia v geneticky upravených myších modeloch, ale je menej účinná v chemicky indukovaných modeloch potkanov90. Ukázalo sa, že CR spomaľuje nádor rast a/alebo na predĺženie prežitia myší v rôznych modeloch myší s rakovinou, vrátane rakoviny vaječníkov a pankreasu140,94 a neuroblastómu81.

Dôležité je, že CR zlepšila aktivitu protirakovinovej liečby v niekoľkých modeloch rakoviny, vrátane aktivity antiIGF1R protilátky (ganitumab) proti rakovine prostaty141, cyklofosfamidu proti bunkám neuroblastómu135 a autofágovej inhibície v xenoimplantátoch HRAS-G12V transformovaných nesmrteľných myších obličkových epiteliálnych buniek100. Zdá sa však, že CR alebo KD v kombinácii s protirakovinovými terapiami sú menej účinné ako hladovanie. Štúdia na myšiach zistila, že na rozdiel od samotného hladovania, CR samotná nebola schopná znížiť rast subkutánne rastúcich myších gliómov GL26 a že opäť, na rozdiel od krátkodobého hladovania, CR nezvýšila aktivitu cisplatiny proti subkutánnemu 4T1 prsníku nádory51. V tej istej štúdii sa pôst tiež ukázal podstatne účinnejší ako CR a KD pri zvyšovaní znášanlivosti doxorubicínu51. Hoci pôst alebo FMD, CR a KD pravdepodobne pôsobia a modulujú prekrývanie signalizácia cesty, pôst alebo slintačka a krívačka pravdepodobne ovplyvňujú takéto mechanizmy drastickejším spôsobom počas intenzívnej akútnej fázy s maximálnym trvaním niekoľkých dní.

Fáza dokrmovania by potom mohla prednosť obnovenie homeostázy celého organizmu, ale aj aktivácia a oživenie mechanizmov, ktoré môžu podporiť rozpoznanie a odstránenie nádor a regenerovať zdravé bunky. CR a KD sú chronické intervencie, ktoré sú schopné len mierne potlačiť dráhu vnímania živín, možno bez dosiahnutia určitých prahových hodnôt potrebných na zlepšenie účinkov protirakovinových liekov, pričom predstavujú veľkú záťaž a často progresívny úbytok hmotnosti. CR a KD ako chronické diétne režimy u pacientov s rakovinou sa ťažko implementujú a pravdepodobne prinášajú zdravotné riziká. CR by pravdepodobne viedla k vážnej strate svalovej hmoty a zníženiu steroidných hormónov a možno aj imunitnej funkcie142. Chronické KD sú tiež spojené s podobnými, aj keď menej závažnými vedľajšími účinkami143. Periodické cykly hladovania a slintačky a krívačky trvajúce menej ako 5 dní aplikované spolu so štandardnými terapiami majú teda vysoký potenciál zlepšiť liečbu rakoviny a zároveň znížiť jej vedľajšie účinky. Predovšetkým bude dôležité študovať účinok kombinácie periodických FMD, chronických KD a štandardné terapie, najmä na liečbu agresívnych rakovín, ako je glióm.

Pôst a FMD v prevencii rakoviny

Epidemiologické štúdie a štúdie na zvieratách vrátane opíc108,109,144 a ľudí podporujú názor, že chronická CR a periodické hladovanie a/alebo slintačka a krívačka by mohli mať u ľudí preventívne účinky na rakovinu. Napriek tomu je CR len ťažko realizovateľná vo všeobecnej populácii pre problémy s dodržiavaním predpisov a pre možné vedľajšie účinky115. Zatiaľ čo odporúčania založené na dôkazoch o potravinách, ktorým by ste mali dať prednosť (alebo ktorým sa treba vyhnúť), ako aj odporúčania týkajúce sa životného štýlu na zníženie rizika rakoviny, sa stávajú ustálenými6,8,9,15, cieľom je teraz identifikovať a prípadne štandardizovať dobre tolerované, pravidelné diétne režimy s nízkymi alebo žiadnymi vedľajšími účinkami a v klinických štúdiách vyhodnotili ich účinnosť pri prevencii rakoviny.

Ako bolo uvedené vyššie, cykly FMD spôsobujú downreguláciu IGF1 a glukózy a upreguláciu IGFBP1 a ketolátok, čo sú zmeny podobné tým, ktoré spôsobuje samotný pôst a sú biomarkermi odpovede nalačno22. Keď myši C57Bl/6 (ktoré sa spontánne vyvinú nádorov, predovšetkým lymfómy, ako starnú) boli kŕmené takouto slintačky a krívačky počas 4 dní dvakrát mesačne počnúc stredným vekom a ad libitnou diétou v období medzi cyklami slintačky a krívačky, výskyt novotvarov sa znížil z približne 70 % u myší v kontrolnej skupine diéty na približne 40 % u myší v skupine slintačky a krívačky (celkové zníženie o 43 %)22. Okrem toho slintačka a krívačka odložila o viac ako 3 mesiace výskyt úmrtí súvisiacich s novotvarmi a počet zvierat s viacerými abnormálnymi léziami bol viac ako trojnásobne vyšší v kontrolnej skupine ako u myší s krívačkou, čo naznačuje, že nádorov u myší s FMD boli menej agresívne alebo benígne.

Predchádzajúca štúdia hladovania každý druhý deň, ktorá sa vykonávala u myší v strednom veku celkovo 4 mesiace, tiež zistila, že hladovanie znížilo výskyt lymfómu, čím sa zvýšil z 33 % (u kontrolných myší) na 0 % (u hladujúcich zvierat)145, aj keď z dôvodu krátkeho trvania štúdie nie je známe, či tento režim nalačno zabránil alebo jednoducho oddialil nádor nástup. Okrem toho, striedavý pôst si vyžaduje 15 dní za mesiac úplného hladovania iba vodou, zatiaľ čo vo vyššie opísanom experimente slintačky a krívačky boli myši nasadené na diétu, ktorá poskytovala obmedzené množstvo potravy len na 8 dní v mesiaci. U ľudí sa ukázalo, že 3 cykly 5-dňovej slintačky a krívačky raz za mesiac znižujú abdominálnu obezitu a markery zápalu, ako aj hladiny IGF1 a glukózy u subjektov so zvýšenými hladinami týchto markerov62, čo naznačuje, že pravidelné používanie slintačky a krívačky by potenciálne mohlo mať preventívne účinky na rakovinu súvisiacu s obezitou alebo zápalom, ale aj iné druhy rakoviny u ľudí, ako sa preukázalo u myší22.

Preto sú sľubné výsledky predklinických štúdií v kombinácii s klinickými údajmi o účinku slintačky a krívačky na rizikové faktory pre súvisiace so starnutím choroby vrátane rakoviny62 podporujú budúce randomizované štúdie slintačky a krívačky ako možného účinného nástroja na prevenciu rakoviny, ako aj iných súvisiace so starnutím chronické stavy u ľudí.

Klinická využiteľnosť v onkológii

K dnešnému dňu boli publikované štyri štúdie uskutočniteľnosti hladovania a slintačky a krívačky u pacientov podstupujúcich chemoterapiu52,53,58,61. V sérii prípadov 10 pacientov s diagnózou rôznych typov rakoviny, vrátane rakoviny prsníka, prostaty, vaječníkov, maternice, pľúc a pažeráka, ktorí dobrovoľne hladovali až 140 hodín pred a/alebo až 56 hodín po chemoterapii, nespôsobili žiadne závažné vedľajšie účinky samotným pôstom boli hlásené aj iné prípady ako hlad a závraty58. Tí pacienti (šesť), ktorí podstúpili chemoterapiu s hladovaním a bez nej, hlásili významné zníženie únavy, slabosti a gastrointestinálnych nežiaducich účinkov nalačno. Okrem toho u tých pacientov, u ktorých bolo možné vyhodnotiť progresiu rakoviny, hladovanie nezabránilo chemoterapiou vyvolanému zníženiu objemu nádoru alebo nádorových markerov. V ďalšej štúdii bolo 13 žien s HER2 (tiež známym ako ERBB2) negatívnym karcinómom prsníka v štádiu II/III, ktoré dostávali neoadjuvantnú chemoterapiu taxoterom, adriamycínom a cyklofosfamidom (TAC), randomizovaných na hladovanie (iba voda) 24 hodín pred a po začatí chemoterapie alebo na výživu podľa štandardných smerníc52.

Krátkodobé hladovanie bolo dobre tolerované a znížilo pokles priemerného počtu erytrocytov a trombocytov 7 dní po chemoterapii. Je zaujímavé, že v tejto štúdii sa hladiny a-H2AX (marker poškodenia DNA) zvýšili 30 minút po chemoterapii v leukocytoch od pacientov, ktorí nehladovali, ale nie u pacientov, ktorí hladovali. Pri eskalácii dávky nalačno u pacientov podstupujúcich chemoterapiu na báze platiny bolo 20 pacientov (ktorí boli primárne liečení buď na uroteliálny karcinóm, rakovinu vaječníkov alebo prsníka) randomizovaných tak, aby hladovali 24, 48 alebo 72 hodín (rozdelených na 48 hodín pred chemoterapiou a 24 hodín po chemoterapii )53. Kritériá uskutočniteľnosti (definované ako tri alebo viac zo šiestich subjektov v každej kohorte skonzumujúce približne 200 kcal za deň počas obdobia hladovania bez nadmernej toxicity) boli splnené. Toxicita súvisiaca s hladovaním boli vždy v triede 2 alebo nižšie, najčastejšie únava, bolesť hlavy a závraty. Rovnako ako v predchádzajúcej štúdii, v tejto malej skúške bolo možné zistiť aj znížené poškodenie DNA (zistené kométovým testom) v leukocytoch subjektov, ktoré hladovali najmenej 48 hodín (v porovnaní s jedincami, ktorí hladovali iba 24 hodín). Okrem toho bol tiež zdokumentovaný nevýznamný trend smerom k nižšej neutropénii 3. alebo 4. stupňa u pacientov, ktorí hladovali 48 a 72 hodín oproti tým, ktorí hladovali iba 24 hodín.

Veľmi nedávno sa uskutočnila randomizovaná krížová klinická štúdia hodnotiaca účinky slintačky a krívačky na kvalitu života a vedľajšie účinky chemoterapie u celkovo 34 pacientov s rakovinou prsníka alebo vaječníkov61. FMD pozostávala z denne kalorický príjem < 400 kcal, predovšetkým šťavami a vývarmi, začínajúci 36-48 hodín pred začiatkom chemoterapie a trvajúci do 24 hodín po ukončení chemoterapie. V tejto štúdii FMD zabránila chemoterapiou vyvolanému zníženiu kvality života a tiež znížila únavu. Opäť neboli hlásené žiadne závažné nežiaduce udalosti slintačky a krívačky. V amerických a európskych nemocniciach v súčasnosti prebieha niekoľko ďalších klinických skúšok slintačky a krívačky v kombinácii s chemoterapiou alebo s inými typmi aktívnej liečby, predovšetkým u pacientov s diagnózou rakoviny prsníka alebo prostaty63,65�68. Ide buď o jednoramenné klinické štúdie na posúdenie bezpečnosti a uskutočniteľnosti slintačky a krívačky, alebo o randomizované klinické štúdie zamerané buď na účinok slintačky a krívačky na toxicitu chemoterapie alebo na kvalitu života pacientov počas samotnej chemoterapie. Celkovo sa do týchto štúdií teraz zapojilo viac ako 300 pacientov a očakáva sa, že ich prvé výsledky budú dostupné v roku 2019.

Výzvy na klinike

Štúdium pravidelného hladovania alebo slintačky a krívačky v onkológii nie je zbavené obáv, najmä v súvislosti s možnosťou, že tento typ diétneho režimu by mohol vyvolať podvýživu, sarkopéniu, a kachexia u predisponovaných alebo oslabených pacientov (napríklad pacientov, u ktorých sa vyvinie anorexia v dôsledku chemoterapie)18,19. V doteraz publikovaných klinických štúdiách hladovania v kombinácii s chemoterapiou však neboli hlásené žiadne prípady závažnej (nad 3. stupeň) straty hmotnosti alebo podvýživy a tí pacienti, ktorí zaznamenali úbytok hmotnosti počas hladovania, zvyčajne obnovili svoju hmotnosť pred následný cyklus bez zistiteľného poškodenia. Napriek tomu odporúčame, aby pravidelné hodnotenia anorexie a nutričného stavu pomocou prístupov zlatého štandardu18,19,146�150 boli integrálnou súčasťou týchto štúdií a aby sa akékoľvek následné zhoršenie výživy u pacientov nalačno a/alebo slintačky a krívačky rýchlo upravilo.

Závery

Pravidelné hladovanie alebo FMD konzistentne vykazujú silné protirakovinové účinky v modeloch rakoviny myší vrátane schopnosti potenciovať chemorádioterapiu a TKI a spúšťať protirakovinovú imunitu. Cykly slintačky a krívačky sú uskutočniteľnejšie ako chronické diétne režimy, pretože umožňujú pacientom pravidelne konzumovať potravu počas slintačky a krívačky, udržiavať normálnu stravu medzi cyklami a nevedú k výraznému úbytku hmotnosti a prípadne k škodlivým účinkom na imunitný a endokrinný systém. Pozoruhodné je, že ako samostatné terapie, periodické hladovanie alebo cykly slintačky a krívačky by pravdepodobne vykazovali obmedzenú účinnosť proti etablovaným nádorom. V skutočnosti u myší pôst alebo slintačky a krívačky ovplyvňujú progresiu mnohých druhov rakoviny podobne ako chemoterapia, ale samotné zriedkavo zodpovedajú účinku dosiahnutému v kombinácii s liekmi na rakovinu, čo môže viesť k prežitiu bez rakoviny11,59. Navrhujeme teda, že je to kombinácia periodických cyklov slintačky a krívačky so štandardnou liečbou, ktorá má najvyšší potenciál podporiť prežitie bez rakoviny u pacientov, ako naznačujú myšacie modely11,59 (obr. 3).

Táto kombinácia môže byť obzvlášť účinná z niekoľkých dôvodov: po prvé, lieky proti rakovine a iné terapie môžu byť účinné, ale časť pacientov nereaguje, pretože rakovinové bunky prijímajú alternatívne metabolické stratégie vedúce k prežitiu. Tieto alternatívne metabolické režimy je oveľa ťažšie udržať nalačno alebo slintačky a krívačky kvôli nedostatkom alebo zmenám glukózy, určitých aminokyselín, hormónov a rastových faktorov, ako aj iných neznámych dráh vedúcich k bunkovej smrti. Po druhé, pôst alebo slintačky a krívačky môžu zabrániť získaniu odporu alebo ho znížiť. Po tretie, pôst alebo slintačky a krívačky chránia normálne bunky a orgány pred vedľajšími účinkami spôsobenými širokou škálou liekov na rakovinu. Na základe predklinických a klinických dôkazov uskutočniteľnosti, bezpečnosti a účinnosti (pri znižovaní IGF1, viscerálneho tuku a kardiovaskulárne rizikové faktory), FMD sa tiež javia ako životaschopný diétny prístup, ktorý sa má študovať v prevencii rakoviny. Dôležitou budúcou výzvou bude ich identifikácia nádorov ktoré sú najlepšími kandidátmi na prospech z hladovania alebo slintačky a krívačky. Dokonca aj pri typoch rakoviny, ktoré zjavne menej reagujú na hladovanie alebo slintačky a krívačky, môže byť stále možné identifikovať mechanizmy rezistencie a zasiahnuť pomocou liekov, ktoré dokážu túto rezistenciu zvrátiť. Naopak, pri iných typoch diét by sa mala venovať väčšia opatrnosť, najmä ak sú vysokokalorické, pretože by mohli viesť k zhoršeniu a nie inhibícii rast niektorých druhov rakoviny. Napríklad sa zvyšuje KD rast modelu melanómu s mutovaným BRAF u myší123 a tiež sa uvádza, že urýchľuje progresiu ochorenia v myšom modeli AML72.

Okrem toho je nevyhnutné používať slintačky a krívačky s pochopením mechanizmov účinku, pretože ich účinnosť pri nesprávnom použití môže vyvolať negatívne účinky. Napríklad, keď boli potkany nalačno a liečené silným karcinogénom pred kŕmením, viedlo to k rastu aberantných ložísk v pečeni, hrubom čreve. a konečníka v porovnaní s potkanmi, ktorí nehladovali151,152. Hoci mechanizmy zapojené do tohto účinku nie sú pochopené a tieto ohniská nemusia mať za následok nádorovTieto štúdie naznačujú, že medzi chemoterapiou a návratom k normálnej strave je dôležité minimálne obdobie 24 – 48 hodín, aby sa predišlo kombinovaniu signálov opätovného rastu prítomných počas dokrmovania po hladovaní s vysokými hladinami toxických liekov, ako je chemoterapia. Klinické štúdie hladovania alebo slintačky a krívačky u pacientov podstupujúcich chemoterapiu podporujú jej realizovateľnosť a celkovú bezpečnosť52,53,58,61. V malej randomizovanej štúdii, do ktorej bolo zaradených 34 pacientov, FMD pomohla pacientom udržať si kvalitu života počas chemoterapie a znížiť únavu61. Okrem toho predbežné údaje naznačujú potenciál zníženia hladovania alebo slintačky a krívačky vyvolaná chemoterapiou Poškodenie DNA v zdravých bunkách u pacientov52,53.

Prebiehajúce klinické štúdie slintačky a krívačky u pacientov s rakovinou63,65�68 poskytnú spoľahlivejšie odpovede na otázku, či predpisovanie periodickej slintačky a krívačky v kombinácii s konvenčnými protirakovinovými látkami pomáha zlepšiť ich znášanlivosť a aktivitu. Je dôležité vziať do úvahy, že slintačky a krívačky nebudú účinné pri znižovaní vedľajších účinkov liečby rakoviny u všetkých pacientov a ani nebudú pracovať na zlepšení účinnosti všetkých terapií, ale majú veľký potenciál na to, aby to dokázali aspoň čiastočne a príp. pre veľkú časť pacientov a liekov. Slabí alebo podvyživení pacienti alebo pacienti s rizikom podvýživy by nemali byť zaradení do klinických štúdií nalačno alebo slintačky a krívačky a nutričný stav pacienta a anorexia by sa mali počas klinických štúdií starostlivo sledovať. Vhodné príjem bielkovín, esenciálnych mastných kyselín, vitamínov a minerály kombinované, ak je to možné, s ľahkou a/alebo miernou fyzickou aktivitou zameranou na zvýšenie svalovej hmoty hmota sa má aplikovať medzi cyklami nalačno alebo slintačky a krívačky, aby si pacienti udržali zdravú svalovú hmotu18,19. Tento multimodálny stravovací prístup maximalizuje výhody hladovania alebo slintačky a krívačky a zároveň chráni pacientov pred podvýživou.

Referencie: