Rak: �Abstrakt

Tento rok sa očakáva, že viac ako 1 miliónu Američanov a viac ako 10 miliónom ľudí na celom svete bude diagnostikovaná rakovina, ochorenie, o ktorom sa bežne predpokladá, že sa mu dá predchádzať. Iba 5 – 10 % všetkých prípadov rakoviny možno pripísať genetickým defektom, zatiaľ čo zvyšných 90 – 95 % má svoje korene v životnom prostredí a životnom štýle. Medzi faktory životného štýlu patrí fajčenie cigariet, strava (vyprážané jedlá, červené mäso), alkohol, slnečné žiarenie, znečisťujúce látky v životnom prostredí, infekcie, stres, obezita a fyzická nečinnosť. Dôkazy naznačujú, že zo všetkých úmrtí súvisiacich s rakovinou je takmer 25 – 30 % spôsobených tabakom, až 30 – 35 % súvisí s diétou, asi 15 – 20 % je spôsobených infekciami a zvyšné percento je spôsobených iné faktory ako radiácia, stres, fyzická aktivita, znečisťujúce látky v životnom prostredí atď. Preto prevencia rakoviny vyžaduje odvykanie od fajčenia, zvýšenú konzumáciu ovocia a zeleniny, mierne pitie alkoholu, obmedzenie kalórií, cvičenie, vyhýbanie sa priamemu slnečnému žiareniu, minimálnu konzumáciu mäsa, používanie celozrnných obilnín, používanie očkovania a pravidelné kontroly. V tomto prehľade uvádzame dôkaz, že zápal je spojením medzi činiteľmi/faktormi, ktoré spôsobujú rakovinu, a činidlami, ktoré jej zabraňujú. Okrem toho poskytujeme dôkazy, že rakovina je choroba, ktorej sa dá predchádzať a ktorá si vyžaduje zásadné zmeny životného štýlu.

KĽÚČOVÉ SLOVÁ: rakovina; environmentálne rizikové faktory; genetické rizikové faktory; prevencia.

ÚVOD

Po sekvenovaní vlastného genómu, priekopník v oblasti výskumu genómu Craig Venter na stretnutí s vedúcim predstaviteľom konferencie XNUMX. storočia poznamenal: „Ľudská biológia je v skutočnosti oveľa komplikovanejšia, než si vieme predstaviť. Každý hovorí o génoch, ktoré dostal od svojej matky a otca pre túto alebo inú vlastnosť. Ale v skutočnosti majú tieto gény veľmi malý vplyv na životné výsledky. Naša biológia je na to príliš komplikovaná a zaoberá sa stovkami tisíc nezávislých faktorov. Gény rozhodne nie sú naším osudom. Môžu nám poskytnúť užitočné informácie o zvýšenom riziku ochorenia, ale vo väčšine prípadov neurčia skutočnú príčinu ochorenia alebo skutočný výskyt toho, že niekto ním trpí. Väčšina biológie bude pochádzať z komplexnej interakcie všetkých proteínov a buniek pracujúcich s environmentálnymi faktormi, ktoré nie sú riadené priamo genetickým kódom� (indiatoday.digitalto day.in/index.php?option=com_content&task=view&isseid= 48&id=6022§ionid=30&Itemid=1).

Toto tvrdenie je veľmi dôležité, pretože hľadanie riešení väčšiny chronických chorôb vrátane diagnostiky, prevencie a liečby rakoviny v ľudskom genóme je v dnešnom svete príliš zdôrazňované. Pozorovacie štúdie však ukázali, že keď migrujeme z jednej krajiny do druhej, naše šance na diagnostiku väčšiny chronických ochorení nie sú určené krajinou, z ktorej pochádzame, ale krajinou, do ktorej migrujeme (1�4). Štúdie s jednovaječnými dvojčatami navyše naznačili, že gény nie sú zdrojom väčšiny chronických ochorení. Zistilo sa napríklad, že zhoda medzi identickými dvojčatami pri rakovine prsníka je len 20 % (5). Namiesto génov je príčinou 90–95 % našich najchronickejších chorôb náš životný štýl a životné prostredie.

Rakovina je aj naďalej celosvetovým zabijakom, a to aj napriek obrovskému množstvu výskumu a rýchlemu vývoju zaznamenanému počas posledného desaťročia. Podľa najnovších štatistík tvorí rakovina asi 23 % z celkových úmrtí v USA a je druhou najčastejšou príčinou smrti po srdcových ochoreniach (6). Úmrtnosť na srdcové choroby však v rokoch 1975 až 2002 prudko klesala u staršej aj mladšej populácie v USA. Naproti tomu v Spojených štátoch neboli pozorované žiadne výrazné rozdiely v úmrtnosti na rakovinu (6).

Očakáva sa, že do roku 2020 sa svetová populácia zvýši na 7.5 miliardy; z tohto počtu bude diagnostikovaných približne 15 miliónov nových prípadov rakoviny a 12 miliónov pacientov s rakovinou zomrie (7). Tieto trendy výskytu rakoviny a úmrtnosti nám opäť pripomínajú rozsudok Dr. Johna Bailera z mája 1985 o národnom programe boja proti rakovine USA ako o „kvalifikovanom zlyhaní“, rozsudku vynesenom 14 rokov po oficiálnom vyhlásení „vojny“ prezidenta Nixona. o rakovine.� Dokonca aj po ďalšom štvrťstoročí rozsiahleho výskumu sa výskumníci stále pokúšajú určiť, či sa dá rakovine predchádzať, a pýtajú sa �Ak sa tomu dá predchádzať, prečo prehrávame vojnu s rakovinou?� V tomto prehľade sa pokúšame odpovedzte na túto otázku analýzou potenciálnych rizikových faktorov rakoviny a preskúmajte naše možnosti modulácie týchto rizikových faktorov.

Rakovina je spôsobená vnútornými faktormi (ako sú dedičné mutácie, hormóny a imunitné stavy), ako aj environmentálnymi/získanými faktormi (ako je tabak, strava, žiarenie a infekčné organizmy; obr. 1). Prepojenie medzi diéta a rakovina sa prejavuje veľkými rozdielmi vo výskyte špecifických druhov rakoviny v rôznych krajinách a pozorovanými zmenami vo výskyte rakoviny pri migrácii. Napríklad sa ukázalo, že Aziati majú 25-krát nižší výskyt rakoviny prostaty a desaťkrát nižší výskyt rakoviny prsníka ako obyvatelia západných krajín a miera týchto druhov rakoviny sa výrazne zvyšuje po migrácii Ázijcov na Západ (www.dietandcancerreportorg/?p=ER).

Význam faktorov životného štýlu pri vzniku nádorových ochorení preukázali aj štúdie jednovaječných dvojčiat (8). Len 5 – 10 % všetkých druhov rakoviny je spôsobených dedičným génovým defektom. Rôzne druhy rakoviny, ktoré sú spojené s genetickými defektmi, sú znázornené na obr. 2. Hoci všetky rakoviny sú výsledkom viacerých mutácií (9, 10), tieto mutácie sú spôsobené interakciou s prostredím (11, 12).

Tieto pozorovania naznačujú, že väčšina druhov rakoviny nie je dedičného pôvodu a že faktory životného štýlu, ako sú stravovacie návyky, fajčenie, konzumácia alkoholu a infekcie, majú hlboký vplyv na ich vývoj (13). Hoci dedičné faktory nemožno modifikovať, životný štýl a environmentálne faktory sú potenciálne modifikovateľné. Menší dedičný vplyv rakoviny a modifikovateľný charakter environmentálnych faktorov poukazujú na prevenciu rakoviny. Medzi dôležité faktory životného štýlu, ktoré ovplyvňujú výskyt a úmrtnosť na rakovinu, patrí tabak, alkohol, strava, obezita, infekčné agens, látky znečisťujúce životné prostredie a žiarenie.

RIZIKOVÉ FAKTORY RAKOVINY: Tabak

Fajčenie bolo identifikované v roku 1964 ako primárna príčina rakoviny pľúc v správe poradnej komisie amerického chirurga (profiles.nlm.nih.gov/NN/Views/Alpha Chron/date/10006/05/01/2008) a odvtedy pokračuje úsilie o zníženie spotreby tabaku. Užívanie tabaku zvyšuje riziko vzniku najmenej 14 druhov rakoviny (obr. 3). Okrem toho predstavuje približne 25 – 30 % všetkých úmrtí na rakovinu a 87 % úmrtí na rakovinu pľúc. V porovnaní s nefajčiarmi majú muži fajčiari 23-krát a fajčiarky 17-krát vyššiu pravdepodobnosť vzniku rakoviny pľúc. (www. cancer.org/docroot/STT/content/STT_1x_Cancer_Facts_and_ Figures_2008.asp prístupné dňa 05)

Karcinogénne účinky aktívneho fajčenia sú dobre zdokumentované; Americká agentúra na ochranu životného prostredia napríklad v roku 1993 klasifikovala environmentálny tabakový dym (z pasívneho fajčenia) ako známy (skupina A) ľudský pľúcny karcinogén (cfpub2.epa.gov/ncea/cfm/recordisplay.cfm?deid=2835 prístupné dňa 05). Tabak obsahuje najmenej 01 karcinogénov. Napríklad jeden metabolit tabaku, benzopyréndiol epoxid, má priamu etiologickú súvislosť s rakovinou pľúc (2008). Vo všetkých rozvinutých krajinách, ktoré sa uvažujú celkovo, prevalencia fajčenia pomaly klesá; avšak v rozvojových krajinách, kde žije 50 % svetovej populácie, prevalencia fajčenia narastá. Podľa štúdií nedávnych trendov v užívaní tabaku budú rozvojové krajiny do roku 14 konzumovať 85 % svetového tabaku, pričom vo východnej Ázii sa predpokladá zvýšenie spotreby o 71 % (www.fao.org/DOCREP/006/Y4956E/Y4956E00. HTM sprístupnené dňa 01/11/08). Použitie zrýchlených programov na kontrolu tabaku s dôrazom na oblasti, kde sa spotreba zvyšuje, bude jediným spôsobom, ako znížiť mieru úmrtnosti na rakovinu súvisiacu s tabakom.

Ako fajčenie prispieva k rakovine, nie je úplne pochopené. Vieme, že fajčenie môže zmeniť veľké množstvo dráh bunkovej signalizácie. Výsledky štúdií v našej skupine preukázali súvislosť medzi cigaretovým dymom a zápalom. Konkrétne sme ukázali, že tabakový dym môže indukovať aktiváciu NF-kB, zápalového markera (15,16, XNUMX). Protizápalové činidlá, ktoré môžu potlačiť aktiváciu NF-kB, teda môžu mať potenciálne aplikácie proti cigaretovému dymu.

Tiež sme ukázali, že kurkumín, odvodený z diétneho korenia kurkuma, môže blokovať NF-KB indukovaný cigaretovým dymom (15). Okrem kurkumínu sme zistili, že niekoľko prírodných fytochemikálií tiež inhibuje NF-kB indukovaný rôznymi karcinogénmi (17). Zdá sa teda, že karcinogénne účinky tabaku sú týmito diétnymi činidlami znížené. Podrobnejšia diskusia o diétnych látkach, ktoré môžu blokovať zápal, a tým poskytnúť chemopreventívne účinky, je uvedená v nasledujúcej časti.

Alkohol

Prvá správa o súvislosti medzi alkoholom a zvýšeným rizikom rakoviny pažeráka bola publikovaná v roku 1910 (18). Odvtedy množstvo štúdií odhalilo, že chronická konzumácia alkoholu je rizikovým faktorom pre rakovinu horného aerodigestívneho traktu, vrátane rakoviny ústnej dutiny, hltana, hypofaryngu, hrtana a pažeráka (18�21), ako aj rakoviny rakoviny pečene, pankreasu, úst a prsníka (obr. 3). Williams a Horn (22) napríklad hlásili zvýšené riziko rakoviny prsníka v dôsledku alkoholu. Okrem toho spoločná skupina, ktorá študovala hormonálne faktory pri rakovine prsníka, zverejnila svoje zistenia z reanalýzy viac ako 80 % individuálnych epidemiologických štúdií, ktoré sa celosvetovo uskutočnili o súvislosti medzi alkoholom a rizikom rakoviny prsníka u žien. Ich analýza ukázala 7.1% zvýšenie relatívneho rizika rakoviny prsníka s každých ďalších 10 g/deň príjmu alkoholu (23). V inej štúdii Longnecker et al., (24) ukázali, že 4 % všetkých novodiagnostikovaných prípadov rakoviny prsníka v USA sú spôsobené požívaním alkoholu. Okrem toho, že ide o rizikový faktor pre rakovinu prsníka, silný príjem alkoholu (viac ako 50-70 g/deň) je dobre známym rizikovým faktorom pre rakovinu pečene (25) a kolorektálneho karcinómu (26,27).

Existujú tiež dôkazy o synergickom účinku medzi požitím ťažkého alkoholu a vírusom hepatitídy C (HCV) alebo vírusom hepatitídy B (HBV), ktorý pravdepodobne zvyšuje riziko hepatocelulárneho karcinómu (HCC) aktívnejšou podporou cirhózy. Napríklad Donato a kol. (28) uviedli, že medzi pijanmi alkoholu sa riziko HCC lineárne zvyšuje s denným príjmom vyšším ako 60 g. Avšak so súčasnou prítomnosťou HCV infekcie bolo riziko HCC dvakrát vyššie ako riziko pozorované pri užívaní samotného alkoholu (tj pozitívny synergický efekt). Vzťah medzi alkoholom a zápalom bol tiež dobre preukázaný, najmä pokiaľ ide o zápal pečene spôsobený alkoholom.

Ako alkohol prispieva ku karcinogenéze, nie je úplne pochopené, ale etanol môže hrať určitú úlohu. Výsledky štúdie naznačujú, že etanol nie je karcinogén, ale je kokarcinogén (29). Konkrétne, keď sa metabolizuje etanol, vzniká acetaldehyd a voľné radikály; Predpokladá sa, že voľné radikály sú prevažne zodpovedné za karcinogenézu spojenú s alkoholom prostredníctvom ich väzby na DNA a proteíny, čo ničí folát a vedie k sekundárnej hyperproliferácii. Medzi ďalšie mechanizmy, ktorými alkohol stimuluje karcinogenézu, patrí indukcia cytochrómu P-4502E1, ktorý je spojený so zvýšenou produkciou voľných radikálov a zvýšenou aktiváciou rôznych prokarcinogénov prítomných v alkoholických nápojoch; zmena metabolizmu a distribúcie karcinogénov v súvislosti s tabakovým dymom a stravou; zmeny v správaní bunkového cyklu, ako je trvanie bunkového cyklu vedúce k hyperproliferácii; nutričné ​​nedostatky, napríklad metyl, vitamín E, folát, pyridoxalfosfát, zinok a selén; a zmeny imunitného systému. Poškodenie tkaniva, ku ktorému dochádza pri cirhóze pečene, je hlavným predpokladom HCC. Okrem toho môže alkohol aktivovať prozápalovú dráhu NF-kB (30), ktorá môže tiež prispieť k tumorigenéze (31). Ďalej sa ukázalo, že benzopyrén, karcinogén cigaretového dymu, môže v kombinácii s etanolom preniknúť do pažeráka (32). Protizápalové činidlá teda môžu byť účinné pri liečbe alkoholom vyvolanej toxicity.

V hornom aerodigestívnom trakte možno 25 – 68 % rakovín pripísať alkoholu a až 80 % týchto nádorov možno predísť abstinencii od alkoholu a fajčenia (33). Celosvetovo sa uvádza, že podiel úmrtí na rakovinu v dôsledku pitia alkoholu je 3.5 % (34). Počet úmrtí na rakovinu, o ktorej je známe, že súvisí s konzumáciou alkoholu, v USA môže byť len 6 % (ako v Utahu) alebo až 28 % (ako v Portoriku). Tieto čísla sa v jednotlivých krajinách líšia a vo Francúzsku sa približujú k 20 % u mužov (18).

diéta

V roku 1981 Doll a Peto (21) odhadli, že približne 30 – 35 % úmrtí na rakovinu v USA bolo spojených so stravou (obr. 4). Miera, do akej strava prispieva k úmrtiam na rakovinu, sa veľmi líši v závislosti od typu rakoviny (35). Napríklad strava je spojená s úmrtiami na rakovinu až v 70 % prípadov rakoviny hrubého čreva a konečníka. Ako strava prispieva k rakovine, nie je úplne pochopené. Väčšina prijímaných karcinogénov, ako sú dusičnany, nitrozamíny, pesticídy a dioxíny, pochádza z potravín alebo potravinárskych prísad alebo z varenia.

Nadmerná konzumácia červeného mäsa je rizikovým faktorom viacerých druhov rakoviny, najmä rakoviny gastrointestinálneho traktu, ale aj rakoviny hrubého čreva (36�38), prostaty (39), močového mechúra (40), prsníka (41), žalúdka (42). rakoviny pankreasu a ústnej dutiny (43). Hoci štúdia Dosil-Diaza a kol.(44) ukázala, že konzumácia mäsa znižuje riziko rakoviny pľúc, takáto konzumácia sa bežne považuje za riziko rakoviny z nasledujúcich dôvodov. Heterocyklické amíny vznikajúce pri varení mäsa sú karcinogény. Varenie mäsa na drevenom uhlí a/alebo údenie mäsa produkuje škodlivé zlúčeniny uhlíka, ako sú pyrolyzáty a aminokyseliny, ktoré majú silný rakovinotvorný účinok. Napríklad PhIP (2-amino-1-metyl-6-fenyl-imidazo[4,5-b]pyridín) je hmotnostne najrozšírenejší mutagén vo varenom hovädzom mäse a je zodpovedný za ~20 % celkovej mutagenity zistenej v vyprážané hovädzie mäso. Denný príjem PhIP medzi Američanmi sa odhaduje na 280 – 460 ng/deň na osobu (45).

Dusitany a dusičnany sa používajú v mäse, pretože sa viažu na myoglobín, čím inhibujú produkciu botulínového exotoxínu; sú však silnými karcinogénmi (46). Dlhodobá expozícia potravinovým prísadám, ako sú dusitanové konzervačné látky a azofarbivá, sa spája s indukciou karcinogenézy (47). Okrem toho môže bisfenol z plastových nádob na potraviny migrovať do potravín a môže zvýšiť riziko rakoviny prsníka (48) a prostaty (49). Požitie arzénu môže zvýšiť riziko rakoviny močového mechúra, obličiek, pečene a pľúc (50). Nasýtené mastné kyseliny, transmastné kyseliny a rafinované cukry a múka prítomné vo väčšine potravín sa tiež spájajú s rôznymi druhmi rakoviny. Ukázalo sa, že niekoľko potravinových karcinogénov aktivuje zápalové cesty.

Obezita

Podľa štúdie American Cancer Society (51) je obezita spojená so zvýšenou úmrtnosťou na rakovinu hrubého čreva, prsníka (u žien po menopauze), endometria, obličiek (obličkové bunky), pažeráka (adenokarcinóm), kardia žalúdka, pankreasu, prostaty. , žlčníka a pečene (obr. 5). Zistenia z tejto štúdie naznačujú, že zo všetkých úmrtí na rakovinu v Spojených štátoch, 14 % u mužov a 20 % u žien možno pripísať nadváhe alebo obezite. Zvýšená modernizácia a westernizovaná strava a životný štýl sú spojené so zvýšeným výskytom ľudí s nadváhou v mnohých rozvojových krajinách (52).

Štúdie ukázali, že spoločným menovateľom medzi obezitou a rakovinou sú neurochemikálie; hormóny ako inzulínu podobný rastový faktor 1 (IGF-1), inzulín, leptín; sexuálne steroidy; adipozita; rezistencia na inzulín; a zápal (53).

Zapojenie signálnych dráh, ako je signálna dráha IGF/inzulín/Akt, dráha leptín/JAK/STAT a iné zápalové kaskády, tiež súvisí s obezitou a rakovinou (53). Napríklad sa ukázalo, že hyperglykémia aktivuje NF-KB (54), ktorý by mohol spájať obezitu s rakovinou. Tiež je známe, že aktivujú NF-KB niekoľko cytokínov produkovaných adipocytmi, ako je leptín, tumor nekrotizujúci faktor (TNF) a interleukín-1 (IL-1) (55). Energetická bilancia a karcinogenéza sú úzko prepojené (53). Či však inhibítory týchto signálnych kaskád môžu znížiť riziko rakoviny súvisiacej s obezitou, zostáva nezodpovedané. Vzhľadom na zapojenie viacerých signálnych dráh bude pravdepodobne potrebné potenciálne multicielené činidlo na zníženie rizika rakoviny súvisiacej s obezitou.

Infekčné látky

Celosvetovo je odhadom 17.8 % novotvarov spojených s infekciami; toto percento sa pohybuje od menej ako 10 % v krajinách s vysokými príjmami po 25 % v afrických krajinách (56, 57). Vírusy predstavujú väčšinu rakovín spôsobených infekciou (obr. 6). Ľudský papilomavírus, vírus Epstein-Barrovej, herpes vírus spojený s Kaposiho sarkómom, ľudský T-lymfotropný vírus 1, HIV, HBV a HCV sú spojené s rizikom rakoviny krčka maternice, anogenitálnej rakoviny, rakoviny kože, rakoviny nosohltanu, Burkitt� lymfóm, Hodgkinov lymfóm, Kaposiho sarkóm, leukémia T-buniek dospelých, lymfóm B-buniek a rakovina pečene.

V západných rozvinutých krajinách sú ľudský papilomavírus a HBV najčastejšie sa vyskytujúcimi onkogénnymi DNA vírusmi. Ľudský papilomavírus je priamo mutagénny tým, že indukuje vírusové gény E6 a E7 (58), zatiaľ čo sa predpokladá, že HBV je mutagénny nepriamo tým, že vytvára reaktívne formy kyslíka prostredníctvom chronického zápalu (59�61). Ľudský T-lymfotropný vírus je priamo mutagénny, zatiaľ čo sa predpokladá, že HCV (ako HBV) vyvoláva oxidačný stres v infikovaných bunkách, a teda pôsobí nepriamo prostredníctvom chronického zápalu (62, 63). Môžu sa však podieľať aj iné mikroorganizmy, vrátane vybraných parazitov, ako je Opisthorchis viverrini alebo Schistosoma haematobium a baktérie, ako je Helicobacter pylori, ktoré pôsobia ako kofaktory a/alebo karcinogény (64).

Mechanizmy, ktorými infekčné agens podporujú rakovinu, sú čoraz evidentnejšie. Zápal súvisiaci s infekciou je hlavným rizikovým faktorom rakoviny a ukázalo sa, že takmer všetky vírusy spojené s rakovinou aktivujú zápalový marker, NF-?B (65). Podobne sa ukázalo, že zložky Helicobacter pylori aktivujú NF-KB (66). Takže prostriedky, ktoré môžu blokovať chronický zápal, by mali byť účinné pri liečbe týchto stavov.

Environmentálne znečistenie

Znečistenie životného prostredia bolo spojené s rôznymi druhmi rakoviny (obr. 7). Zahŕňa znečistenie vonkajšieho ovzdušia uhlíkovými časticami spojenými s polycyklickými aromatickými uhľovodíkmi (PAH); znečistenie vnútorného ovzdušia environmentálnym tabakovým dymom, formaldehydom a prchavými organickými zlúčeninami, ako sú benzén a 1,3-butadién (ktoré môžu postihnúť najmä deti); znečistenie potravín potravinovými prísadami a karcinogénnymi kontaminantmi, ako sú dusičnany, pesticídy, dioxíny a iné organochlórové látky; karcinogénne kovy a metaloidy; farmaceutické lieky; a kozmetika (64).

Početné látky znečisťujúce vonkajšie ovzdušie, ako sú PAH, zvyšujú riziko rakoviny, najmä rakoviny pľúc. PAU môžu priľnúť k jemným časticiam uhlíka v atmosfére, a tak preniknúť do nášho tela predovšetkým dýchaním. Zistilo sa, že dlhodobé vystavenie vzduchu s obsahom PAH v znečistených mestách zvyšuje riziko úmrtí na rakovinu pľúc. Okrem PAH a iných jemných uhlíkových častíc sa zistilo, že ďalšia znečisťujúca látka životného prostredia, oxid dusnatý, zvyšuje riziko rakoviny pľúc u európskej populácie nefajčiarov. Ďalšie štúdie ukázali, že oxid dusnatý môže vyvolať rakovinu pľúc a podporiť metastázy. Bolo tiež hlásené zvýšené riziko detskej leukémie súvisiacej s vystavením výfukovým plynom motorových vozidiel (64).

Látky znečisťujúce ovzdušie v interiéri, ako sú prchavé organické zlúčeniny a pesticídy, zvyšujú riziko detskej leukémie a lymfómu a deti aj dospelí vystavení pesticídom majú zvýšené riziko mozgových nádorov, Wilmových nádorov, Ewingovho sarkómu a nádorov zárodočných buniek. Zistilo sa, že in utero vystavenie environmentálnym organickým znečisťujúcim látkam zvyšuje riziko rakoviny semenníkov. Okrem toho sa zistilo, že dioxán, látka znečisťujúca životné prostredie zo spaľovní, zvyšuje riziko sarkómu a lymfómu.

Dlhodobé vystavenie chlórovanej pitnej vode sa spája so zvýšeným rizikom rakoviny. Dusičnany sa v pitnej vode môžu transformovať na mutagénne N-nitrózo zlúčeniny, ktoré zvyšujú riziko lymfómu, leukémie, kolorektálneho karcinómu a rakoviny močového mechúra (64).

Žiarenie

Až 10 % všetkých prípadov rakoviny môže byť vyvolaných žiarením (64), ionizujúcim aj neionizujúcim, typicky rádioaktívnymi látkami a ultrafialovými (UV), pulznými elektromagnetickými poľami. Rakoviny vyvolané žiarením zahŕňajú niektoré typy leukémie, lymfóm, rakovinu štítnej žľazy, rakovinu kože, sarkómy, karcinómy pľúc a prsníka. Jedným z najlepších príkladov zvýšeného rizika rakoviny po vystavení žiareniu je zvýšený výskyt celkových malignít pozorovaný vo Švédsku po vystavení rádioaktívnemu spadu z jadrovej elektrárne v Černobyle. Radón a produkty rozpadu radónu v domácnostiach a/alebo na pracoviskách (ako sú bane) sú najčastejšími zdrojmi vystavenia ionizujúcemu žiareniu. Zistilo sa, že prítomnosť rádioaktívnych jadier z radónu, rádia a uránu zvyšuje riziko rakoviny žalúdka u potkanov. Ďalším zdrojom vystavenia žiareniu sú röntgenové lúče používané v lekárskom prostredí na diagnostické alebo terapeutické účely. V skutočnosti je riziko rakoviny prsníka z röntgenových lúčov najvyššie u dievčat vystavených ožiareniu hrudníka v puberte, v čase intenzívneho vývoja prsníka. Ďalšie faktory spojené s rakovinou vyvolanou žiarením u ľudí sú vek a fyziologický stav pacienta, synergické interakcie medzi žiarením a karcinogénmi a genetická náchylnosť na žiarenie.

Neionizujúce žiarenie pochádzajúce predovšetkým zo slnečného žiarenia zahŕňa UV žiarenie, ktoré je pre človeka karcinogénne. Vystavenie UV žiareniu je hlavným rizikom pre rôzne typy rakoviny kože vrátane bazocelulárneho karcinómu, spinocelulárneho karcinómu a melanómu. Spolu s vystavením UV žiareniu zo slnečného žiarenia môže vystavenie sa UV žiareniu zo solárií na kozmetické opaľovanie zodpovedať za rastúci výskyt melanómu. Poškodzovanie ozónovej vrstvy v stratosfére môže zvýšiť dávkovú intenzitu UVB a UVC, čo môže ďalej zvýšiť výskyt rakoviny kože.

Nízkofrekvenčné elektromagnetické polia môžu spôsobiť klastogénne poškodenie DNA. Zdrojmi vystavenia elektromagnetickému poľu sú vysokonapäťové elektrické vedenia, transformátory, motory elektrických vlakov a všeobecnejšie všetky typy elektrických zariadení. Zvýšené riziko rakoviny, ako je detská leukémia, mozgové nádory a rakovina prsníka, sa pripisuje vystaveniu elektromagnetickému poľu. Napríklad deti, ktoré žijú do 200 m od vedenia vysokého napätia, majú relatívne riziko leukémie 69 %, zatiaľ čo deti žijúce vo vzdialenosti 200 až 600 m od týchto vedení majú relatívne riziko 23 %. Okrem toho nedávna metaanalýza všetkých dostupných epidemiologických údajov ukázala, že každodenné dlhodobé používanie mobilných telefónov počas 10 a viac rokov ukázalo konzistentný vzorec zvýšeného rizika mozgových nádorov (64).

PREVENCIA RAKOVINY

Skutočnosť, že iba 5 – 10 % všetkých prípadov rakoviny je spôsobených genetickými defektmi a že zvyšných 90 – 95 % je spôsobených prostredím a životným štýlom, poskytuje veľké príležitosti na prevenciu rakoviny. Pretože tabak, strava, infekcia, obezita a ďalšie faktory prispievajú približne 25 – 30 %, 30 – 35 %, 15 – 20 %, 10 – 20 % a 10 – 15 %, v uvedenom poradí, k výskytu všetkých úmrtí na rakovinu v v USA je jasné, ako môžeme predchádzať rakovine. Takmer 90 % pacientov s diagnostikovanou rakovinou pľúc sú fajčiari cigariet; a fajčenie cigariet v kombinácii s príjmom alkoholu môže synergicky prispievať k tumorigenéze. Podobne bezdymový tabak je celosvetovo zodpovedný za 400,000 4 prípadov (XNUMX % všetkých druhov rakoviny) rakoviny ústnej dutiny. Vyhýbanie sa tabakovým výrobkom a minimalizácia konzumácie alkoholu by teda pravdepodobne mali veľký vplyv na výskyt rakoviny.

Infekcia rôznymi baktériami a vírusmi (obr. 6) je ďalšou veľmi významnou príčinou rôznych druhov rakoviny. Vakcíny proti rakovine krčka maternice a HCC by mali pomôcť predchádzať niektorým z týchto druhov rakoviny a čistejšie životné prostredie a upravený životný štýl by ešte viac pomohli pri prevencii rakoviny spôsobenej infekciou.

Prvým chemopreventívnym činidlom schváleným FDA bol tamoxifén na zníženie rizika rakoviny prsníka. Zistilo sa, že toto činidlo znižuje výskyt rakoviny prsníka o 50 % u žien s vysokým rizikom. Pri užívaní tamoxifénu existuje zvýšené riziko závažných vedľajších účinkov, ako je rakovina maternice, krvné zrazeniny, očné poruchy, hyperkalcémia a mŕtvica (www.fda.gov/ cder/foi/appletter/1998/17970s40.pdf). Nedávno sa ukázalo, že liek na osteoporózu raloxifén je rovnako účinný ako tamoxifén pri prevencii invazívnej rakoviny prsníka s pozitívnym estrogénovým receptorom, ale má menej vedľajších účinkov ako tamoxifén. Hoci je lepší ako tamoxifén, pokiaľ ide o vedľajšie účinky, môže spôsobiť krvné zrazeniny a mŕtvicu. Ďalšie potenciálne vedľajšie účinky raloxifénu zahŕňajú návaly tepla, kŕče v nohách, opuchy nôh a chodidiel, príznaky podobné chrípke, bolesť kĺbov a potenie (www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2007/NEW01698.html).

Druhým chemopreventívnym činidlom, ktoré sa dostalo na kliniku, bol finasterid na rakovinu prostaty, o ktorom sa zistilo, že znižuje výskyt o 25 % u mužov s vysokým rizikom. Medzi známe vedľajšie účinky tohto lieku patrí erektilná dysfunkcia, znížená sexuálna túžba, impotencia a gynekomastia (www. cancer.org/docroot/cri/content/cri_2_4_2x_can_prostate_can cer_be_prevented_36.asp). Celecoxib, inhibítor COX-2, je ďalším schváleným činidlom na prevenciu familiárnej adenomatóznej polypózy (FAP). Chemopreventívny prínos celekoxibu je však za cenu jeho vážneho kardiovaskulárneho poškodenia (www.fda.gov/cder/drug/infopage/cox2/NSAIDdecision Memo.pdf).

Závažné vedľajšie účinky chemopreventívnych liekov schválených FDA sú predmetom osobitného záujmu pri zvažovaní dlhodobého podávania lieku zdravým ľuďom, u ktorých sa môže alebo nemusí vyvinúť rakovina. To jasne naznačuje potrebu prostriedkov, ktoré sú bezpečné a účinné pri prevencii rakoviny. Prírodné produkty odvodené od stravy budú potenciálnymi kandidátmi na tento účel. Diéta, obezita a metabolický syndróm sú do veľkej miery spojené s rôznymi druhmi rakoviny a môžu predstavovať až 30 – 35 % úmrtí na rakovinu, čo naznačuje, že primerane dobrej časti úmrtí na rakovinu možno predísť úpravou stravy. Rozsiahly výskum odhalil, že strava pozostávajúca z ovocia, zeleniny, korenín a obilnín má potenciál predchádzať rakovine (obr. 8). Špecifické látky v týchto diétnych potravinách, ktoré sú zodpovedné za prevenciu rakoviny, a mechanizmy, ktorými to dosahujú, boli tiež dôkladne preskúmané. V ovocí, zelenine, koreninách a obilninách boli identifikované rôzne fytochemikálie, ktoré vykazujú chemopreventívny potenciál (obr. 9) a mnohé štúdie ukázali, že správna strava môže pomôcť chrániť pred rakovinou (46, 67�69). Nižšie je uvedený popis vybraných dietetických látok a fytochemikálií získaných zo stravy, ktoré boli rozsiahle študované s cieľom určiť ich úlohu pri prevencii rakoviny.

Ovocie a zelenina

Ochranná úloha ovocia a zeleniny proti rakovine, ktorá sa vyskytuje na rôznych anatomických miestach, je teraz dobre podporovaná (46,69). V roku 1966 Wattenberg (70) prvýkrát navrhol, že pravidelná konzumácia určitých zložiek v ovocí a zelenine môže poskytnúť ochranu pred rakovinou. Doll a Peto (21) ukázali, že 75 – 80 % prípadov rakoviny diagnostikovaných v USA v roku 1981 sa dalo predísť zmenám životného štýlu. Podľa odhadu z roku 1997 sa približne 30 – 40 % prípadov rakoviny na celom svete dalo predísť vhodnými stravovacími prostriedkami (www.dietandcancerreportorg/?p=ER). Niekoľko štúdií sa zaoberalo chemopreventívnymi účinkami aktívnych zložiek pochádzajúcich z ovocia a zeleniny proti rakovine.

Bolo identifikovaných viac ako 25,000 71 rôznych fytochemikálií, ktoré môžu mať potenciál proti rôznym rakovinám. Tieto fytochemikálie majú výhody, pretože sú bezpečné a zvyčajne sa zameriavajú na viaceré bunkové signálne dráhy (3). Medzi hlavné chemopreventívne zlúčeniny identifikované z ovocia a zeleniny patria karotenoidy, vitamíny, resveratrol, kvercetín, silymarín, sulforafan a indol-XNUMX-karbinol.

Karotenoidy

Uvádza sa, že rôzne prírodné karotenoidy prítomné v ovocí a zelenine majú protizápalovú a antikarcinogénnu aktivitu. Lykopén je jedným z hlavných karotenoidov v regionálnej stredomorskej strave a môže predstavovať 50 % karotenoidov v ľudskom sére. Lykopén je prítomný v ovocí, vrátane vodného melónu, marhúľ, ružovej guavy, grapefruitu, šípky a paradajok. Široká škála spracovaných produktov na báze paradajok tvorí viac ako 85 % potravinového lykopénu. Protirakovinová aktivita lykopénu bola preukázaná na modeloch nádorov in vitro aj in vivo, ako aj u ľudí. Navrhované mechanizmy protirakovinového účinku lykopénu zahŕňajú vychytávanie ROS, upreguláciu detoxikačných systémov, interferenciu s bunkovou proliferáciou, indukciu medzerovej komunikácie, inhibíciu progresie bunkového cyklu a moduláciu signálnych transdukčných dráh. Ďalšie karotenoidy, o ktorých sa uvádza, že majú protirakovinovú aktivitu, zahŕňajú beta-karotén, alfa-karotén, luteín, zeaxantín, beta-kryptoxantín, fukoxantín, astaxantín, kapsantín, krocetín a fytoén (72).

Resveratrol

Stilbén resveratrol bol nájdený v ovocí, ako je hrozno, arašidy a bobule. Resveratrol vykazuje protirakovinové vlastnosti proti širokému spektru nádorov, vrátane lymfoidnej a myeloidnej rakoviny, mnohopočetného myelómu a rakoviny prsníka, prostaty, žalúdka, hrubého čreva a pankreasu. Inhibičné účinky resveratrolu na rast sú sprostredkované zastavením bunkového cyklu; indukcia apoptózy prostredníctvom Fas/CD95, p53, aktivácia ceramidu, polymerizácia tubulínu, mitochondriálne a adenylyl cyklázové dráhy; up-regulácia p21 p53 a Bax; down-regulácia survivínu, cyklínu D1, cyklínu E, Bcl-2, Bcl-xL a bunkového inhibítora apoptózových proteínov; aktivácia kaspáz; potlačenie syntázy oxidu dusnatého; potlačenie transkripčných faktorov, ako je NF-kB, AP-1 a skorá rastová odpoveď-1; inhibícia cyklooxygenázy-2 (COX-2) a lipoxygenázy; potlačenie adhéznych molekúl; a inhibíciu angiogenézy, invázie a metastáz. Obmedzené údaje u ľudí odhalili, že resveratrol je farmakologicky bezpečný. Ako nutraceutikum je resveratrol komerčne dostupný v USA a Európe v dávkach 50 ug až 60 mg. V súčasnosti sa hľadajú štrukturálne analógy resveratrolu so zlepšenou biologickou dostupnosťou ako potenciálne chemopreventívne a terapeutické činidlá na rakovinu (73).

Quercetin

Flavón kvercetín (3,3?,4?,5,7-pentahydroxyflavón), jeden z hlavných dietetických flavonoidov, sa nachádza v širokej škále ovocia, zeleniny a nápojov, ako je čaj a víno, s denným príjmom Západné krajiny 25-30 mg. Antioxidačné, protizápalové, antiproliferatívne a apoptotické účinky molekuly boli do značnej miery analyzované na modeloch bunkových kultúr a je známe, že blokuje aktiváciu NF-kB. Na zvieracích modeloch sa ukázalo, že kvercetín inhibuje zápal a zabraňuje rakovine hrubého čreva a pľúc. Fáza 1 klinického skúšania ukázala, že molekula môže byť bezpečne podávaná a že jej plazmatické hladiny sú dostatočné na inhibíciu aktivity lymfocytovej tyrozínkinázy. Zistilo sa, že konzumácia kvercetínu v cibuli a jablkách je nepriamo spojená s rizikom rakoviny pľúc na Havaji. Účinok cibule bol obzvlášť silný proti spinocelulárnemu karcinómu. V inej štúdii bola zvýšená hladina kvercetínu v plazme po jedle cibule sprevádzaná zvýšenou odolnosťou voči zlomeniu vlákna v lymfocytovej DNA a zníženými hladinami niektorých oxidačných metabolitov v moči (74).

Silymarín

Flavonoid silymarín (silybín, izosilybín, silychristín, silydianín a taxifolín) sa bežne vyskytuje v sušených plodoch pestreca mariánskeho Silybum marianum. Hoci úloha silymarínu ako antioxidantu a hepatoprotektívneho činidla je dobre známa, jeho úloha ako protirakovinového činidla sa len objavuje. Protizápalové účinky silymarínu sú sprostredkované supresiou NF-KB-regulovaných génových produktov, vrátane COX-2, lipoxygenázy (LOX), indukovateľnej NO syntázy, TNF a IL-1. Početné štúdie ukázali, že silymarín je chemopreventívnym činidlom in vivo proti rôznym karcinogénom/promótorom nádorov, vrátane UV svetla, 7,12-dimetylbenz(a)antracénu (DMBA), forbol-12-myristát-13-acetátu a ďalších. Ukázalo sa tiež, že silymarín senzibilizuje nádory na chemoterapeutické činidlá prostredníctvom down-regulácie proteínu MDR a iných mechanizmov. Viaže sa na estrogénové aj androgénne receptory a down-reguluje špecifický prostatický antigén. Okrem chemopreventívnych účinkov silymarín vykazuje aktivitu proti nádorom (napr. prostaty a vaječníkov) u hlodavcov. Rôzne klinické štúdie ukázali, že silymarín je biologicky dostupný a farmakologicky bezpečný. V súčasnosti prebiehajú štúdie na preukázanie klinickej účinnosti silymarínu proti rôznym rakovinám (75).

Indol-3-karbinol

Flavonoid indol-3-karbinol (I3C) je prítomný v zelenine, ako je kapusta, brokolica, ružičkový kel, karfiol a daikon artičok. Produkt hydrolýzy I3C sa metabolizuje na rôzne produkty, vrátane diméru 3,3p-diindolylmetánu. Ako I3C, tak 3,3p-diindolylmetán majú rôzne biologické a biochemické účinky, z ktorých väčšina sa zrejme vyskytuje, pretože I3C moduluje niekoľko jadrových transkripčných faktorov. I3C indukuje enzýmy fázy 1 a fázy 2, ktoré metabolizujú karcinogény vrátane estrogénov. Zistilo sa tiež, že I3C je účinný pri liečbe niektorých prípadov rekurentnej respiračnej papilomatózy a môže mať aj iné klinické využitie (76).

sulforafan

Sulforaphane (SFN) je izotiotiokyanát nachádzajúci sa v krížovej zelenine, ako je brokolica. Jeho chemopreventívne účinky boli preukázané v štúdiách in vitro aj in vivo. Mechanizmy účinku SFN zahŕňajú inhibíciu enzýmov fázy 1, indukciu enzýmov fázy 2 na detoxikáciu karcinogénov, zastavenie bunkového cyklu, indukciu apoptózy, inhibíciu históndeacetylázy, moduláciu dráhy MAPK, inhibíciu NF-kB a výroba ROS. Predklinické a klinické štúdie tejto zlúčeniny naznačili jej chemopreventívne účinky v niekoľkých štádiách karcinogenézy. V klinickej štúdii bola SFN podaná ôsmim zdravým ženám hodinu predtým, ako podstúpili elektívnu redukčnú mamoplastiku. Indukcia NAD(P)H/chinón oxidoreduktázy a hemoxygenázy-1 bola pozorovaná v prsnom tkanive všetkých pacientok, čo poukazuje na protirakovinový účinok SFN (77).

Čaje a korenie

Korenie sa používa na celom svete na dodanie chuti, chuti a nutričnej hodnoty jedlu. Rastúci počet výskumov ukázal, že fytochemikálie, ako sú katechíny (zelený čaj), kurkumín (kurkuma), diallyldisulfid (cesnak), tymochinón (čierna rasca), kapsaicín (červené čili), gingerol (zázvor), anetol (sladké drievko), diosgenín ( senovka grécka) a eugenol (klinček, škorica) majú terapeutický a preventívny potenciál proti rakovine rôzneho anatomického pôvodu. Medzi ďalšie fytochemikálie s týmto potenciálom patrí kyselina ellagová (klinček), kyselina ferulová (fenikel, horčica, sezam), apigenín (koriander, petržlen), kyselina betulínová (rozmarín), kaempferol (klinček, senovka grécka), sezamín (sezam), piperín (paprika ), limonén (rozmarín) a kyselina gambogová (kokum). Nižšie je uvedený popis niektorých dôležitých fytochemikálií spojených s rakovinou.

Katechíny

Viac ako 3,000 štúdií ukázalo, že katechíny získané zo zeleného a čierneho čaju majú potenciál proti rôznym rakovinám. Obmedzené množstvo údajov je k dispozícii aj zo štúdií chemoprevencie polyfenolu zeleného čaju. Štúdie fázy 1 na zdravých dobrovoľníkoch definovali základné vzorce biodistribúcie, farmakokinetické parametre a predbežné bezpečnostné profily pre krátkodobé perorálne podávanie rôznych prípravkov zo zeleného čaju. Konzumácia zeleného čaju sa javí ako relatívne bezpečná. U pacientov s preukázanými premalígnymi stavmi preukázali deriváty zeleného čaju potenciálnu účinnosť proti cervikálnym, prostatickým a hepatálnym malignitám bez vyvolania veľkých toxických účinkov. Jedna nová štúdia zistila, že aj osoby so solídnymi nádormi môžu bezpečne skonzumovať až 1 g sušiny zeleného čaju, čo je ekvivalent približne 900 ml zeleného čaju, trikrát denne. Toto pozorovanie podporuje používanie zeleného čaju na prevenciu aj liečbu rakoviny (78).

Kurkumín

Kurkumín je jednou z najrozsiahlejšie študovaných zlúčenín izolovaných z potravinových zdrojov na inhibíciu zápalu a chemoprevenciu rakoviny, ako naznačuje takmer 3000 publikovaných štúdií. Štúdie z nášho laboratória ukázali, že kurkumín inhiboval NF-KB a NF-KB-regulovanú génovú expresiu v rôznych rakovinových bunkových líniách. Štúdie in vitro a in vivo ukázali, že táto fytochemikália inhibovala zápal a karcinogenézu na zvieracích modeloch, vrátane modelov rakoviny prsníka, pažeráka, žalúdka a hrubého čreva. Iné štúdie ukázali, že kurkumín inhiboval ulceróznu proktitídu a Crohnovu chorobu a jedna ukázala, že kurkumín inhiboval ulceróznu kolitídu u ľudí. Ďalšia štúdia hodnotila účinok kombinácie kurkumínu a piperínu u pacientov s tropickou pankreatitídou. Jedna štúdia vykonaná u pacientov s familiárnou adenomatóznou polypózou ukázala, že kurkumín má potenciálnu úlohu pri inhibícii tohto stavu. V tejto štúdii bolo všetkých päť pacientov liečených kurkumínom a kvercetínom v priemere 6 mesiacov a mali znížený počet polypov (60.4 %) a veľkosť (50.9 %) oproti východiskovej hodnote s minimálnymi nežiaducimi účinkami a bez laboratórne stanovených abnormalít.

Boli tiež študované farmakodynamické a farmakokinetické účinky perorálneho extraktu kurkumy u pacientov s kolorektálnym karcinómom. V štúdii pacientov s pokročilým kolorektálnym karcinómom refraktérnym na štandardné chemoterapie dostávalo 15 pacientov extrakt z kurkumy denne až po dobu 4 mesiacov. Výsledky ukázali, že orálny extrakt z kurkumy bol dobre tolerovaný a neboli pozorované toxické účinky obmedzujúce dávku. Ďalšia štúdia ukázala, že u pacientov s pokročilým kolorektálnym karcinómom denná dávka 3.6 g kurkumínu spôsobila 62 % zníženie indukovateľnej produkcie prostaglandínu E2 v deň 1 a 57 % zníženie v deň 29 vo vzorkách krvi odobratých 1 hodinu po podaní dávky.

Skorá klinická štúdia so 62 pacientmi s rakovinou s vonkajšími rakovinovými léziami na rôznych miestach (prsník, 37; vulva, 4; orálna, 7; koža, 7; a iní, 11) zaznamenala zníženie čuchu (90 % pacientov) svrbenie (takmer všetci pacienti), veľkosť lézie a bolesť (10 % pacientov) a exsudáty (70 % pacientov) po lokálnej aplikácii masti s obsahom kurkumínu. V klinickej štúdii fázy 1 viedla denná dávka 8,000 3 mg kurkumínu užívaná ústami počas XNUMX mesiacov k histologickému zlepšeniu prekanceróznych lézií u pacientok s intraepiteliálnym novotvarom krčka maternice (jeden zo štyroch pacientov), ​​intestinálnou metapláziou (jeden zo šiestich pacientov) rakovina močového mechúra (jeden z dvoch pacientov) a orálna leukoplakia (dvaja zo siedmich pacientov).

Výsledky z inej štúdie uskutočnenej našou skupinou ukázali, že kurkumín inhiboval konštitutívnu aktiváciu NF-KB, COX-2 a STAT3 v mononukleárnych bunkách periférnej krvi od 29 pacientov s mnohopočetným myelómom zaradených do tejto štúdie. Kurkumín sa podával v dávkach 2, 4, 8 alebo 12 g/deň perorálne. Liečba kurkumínom bola dobre tolerovaná bez nežiaducich účinkov. Z 29 pacientov 12 podstúpilo liečbu počas 12 týždňov a 5 dokončilo 1 rok liečby so stabilným ochorením. Ďalšie štúdie z našej skupiny ukázali, že kurkumín inhiboval rakovinu pankreasu. Kurkumín znížil expresiu NF-kB, COX-2 a fosforylovaného STAT3 v mononukleárnych bunkách periférnej krvi od pacientov (väčšina z nich mala východiskové hladiny značne vyššie ako tie, ktoré sa našli u zdravých dobrovoľníkov). Tieto štúdie ukázali, že kurkumín je silné protizápalové a chemopreventívne činidlo. Podrobný popis kurkumínu a jeho protirakovinových vlastností možno nájsť v jednej z našich nedávnych recenzií (79).

Diallyldisulfid

Diallyldisulfid, izolovaný z cesnaku, inhibuje rast a proliferáciu mnohých rakovinových bunkových línií vrátane bunkových línií hrubého čreva, prsníka, glioblastómu, melanómu a neuroblastómu. Nedávne štúdie ukázali, že táto zlúčenina indukuje apoptózu v bunkách ľudskej rakoviny hrubého čreva Colo 320 DM inhibíciou COX-2, NF-kB a ERK-2. Ukázalo sa, že inhibuje množstvo rakovín vrátane rakoviny hrubého čreva vyvolanej dimetylhydrazínom, neoplázie vyvolanej benzo[a]pyrénom a aktivitu glutatión S-transferázy u myší; benzo[a]pyrénom indukovaná karcinogenéza kože u myší; N-nitrózometylbenzylamínom indukovaná rakovina pažeráka u potkanov; N-nitrózodietylamínom indukovaná neoplázia predžalúdka u samíc myší A/J; karcinogenéza predžalúdka u potkanov indukovaná kyselinou aristolochovou; dietylnitrózamínom indukované ložiská pozitívne na glutatión S-transferázu v pečeni potkana; 2-amino-3-metylimidazo[4,5-f]chinolínom indukovaná hepatokarcinogenéza u potkanov; a dietylnitrózamínom indukované pečeňové ložiská a hepatocelulárne adenómy u C3H myší. Ukázalo sa tiež, že dialyldisulfid inhibuje mutagenézu alebo tumorigenézu vyvolanú vinylkarbamátom a N-nitrózodimetylamínom; aflatoxínom B1 indukované a N-nitrózodietylamínom indukované pečeňové preneoplastické ložiská u potkanov; aktivita arylamín-N-acetyltransferázy a aduktov 2-aminofluorén-DNA v bunkách ľudskej promyelocytovej leukémie; DMBA-indukované nádory kože u myší; N-nitrózometylbenzylamínom indukovaná mutácia v krysom pažeráku; a dietylstilbesterolom indukované adukty DNA v prsníkoch samíc potkanov ACI.

Predpokladá sa, že diallyldisulfid vyvoláva antikarcinogénny účinok prostredníctvom množstva mechanizmov, ako je vychytávanie radikálov; zvýšenie hladín gluatiónu; zvýšenie aktivity enzýmov, ako je glutatión S-transferáza a kataláza; inhibícia cytochrómu p4502E1 a mechanizmov opravy DNA; a prevencia poškodenia chromozómov (80).

thymochinon

Chemoterapeutické a chemoprotektívne činidlá z čiernej rasce zahŕňajú tymochinón (TQ), dithymochinón (DTQ) a tymohydrochinón, ktoré sú prítomné v oleji tohto semena. TQ má antineoplastickú aktivitu proti rôznym nádorovým bunkám. DTQ tiež prispieva k chemoterapeutickým účinkom Nigella sativa. Výsledky štúdie in vitro ukázali, že DTQ a TQ sú rovnako cytotoxické pre niekoľko rodičovských bunkových línií a ich zodpovedajúce multirezistentné ľudské nádorové bunkové línie. TQ indukuje apoptózu dráhami závislými od p53 a nezávislými od p53 v rakovinových bunkových líniách. Tiež vyvoláva zastavenie bunkového cyklu a moduluje hladiny zápalových mediátorov. Chemoterapeutický potenciál TQ nebol doteraz testovaný, ale početné štúdie preukázali jeho sľubné protirakovinové účinky na zvieracích modeloch. TQ potláča karcinogénom indukovanú tvorbu predžalúdkových a kožných nádorov u myší a pôsobí ako chemopreventívne činidlo v ranom štádiu tumorigenézy kože. Okrem toho sa ukázalo, že kombinácia TQ a klinicky používaných protirakovinových liekov zlepšuje terapeutický index lieku, bráni nenádorovým tkanivám v udržaní poškodenia vyvolaného chemoterapiou a zvyšuje protinádorovú aktivitu liekov, ako je cisplatina a ifosfamid. Veľmi nedávna správa našej vlastnej skupiny zistila, že TQ ovplyvňuje signálnu dráhu NF-kB potlačením NF-kB a NF-kB-regulovaných génových produktov (81).

kapsaicín

Fenolová zlúčenina kapsaicín (t8-metyl-N-vanilyl-6-nonénamid), zložka červeného čili, bola dôkladne študovaná. Hoci sa predpokladá, že kapsaicín je karcinogén, značné množstvo dôkazov naznačuje, že má chemopreventívne účinky. Antioxidačné, protizápalové a protinádorové vlastnosti kapsaicínu boli preukázané v systémoch in vitro aj in vivo. Napríklad ukázali, že kapsaicín môže potlačiť TPA-stimulovanú aktiváciu NF-kB a AP-1 v kultivovaných bunkách HL-60. Okrem toho kapsaicín inhiboval konštitutívnu aktiváciu NF-kB v bunkách malígneho melanómu. Okrem toho kapsaicín silne potláčal TPA-stimulovanú aktiváciu NF-kB a epidermálnu aktiváciu AP-1 u myší. Ďalším navrhovaným mechanizmom účinku kapsaicínu je jeho interakcia s enzýmami metabolizujúcimi xenobiotiká, ktoré sa podieľajú na aktivácii a detoxikácii rôznych chemických karcinogénov a mutagénov. Metabolizmus kapsaicínu pečeňovými enzýmami produkuje reaktívne fenoxyradikálové medziprodukty schopné viazať sa na aktívne miesta enzýmov a tkanivových makromolekúl.

Kapsaicín môže inhibovať agregáciu krvných doštičiek a potláčať kalcium-ionofórom stimulované prozápalové reakcie, ako je tvorba superoxidového aniónu, aktivita fosfolipázy A2 a peroxidácia membránových lipidov v makrofágoch. Pôsobí ako antioxidant v rôznych orgánoch laboratórnych zvierat. Protizápalové vlastnosti kapsaicínu proti zápalu vyvolanému karcinogénom boli tiež hlásené u potkanov a myší. Kapsaicín má ochranné účinky proti etanolom indukovanému poškodeniu žalúdočnej sliznice, hemoragickej erózii, peroxidácii lipidov a aktivite myeloperoxidázy u potkanov, ktorá bola spojená so supresiou COX-2. Hoci kapsaicín postrádal vnútornú aktivitu podporujúcu nádor, inhiboval myši podporované TPA kožná papilogenéza (82).

Gingeroly

Gingerol, fenolová látka prítomná hlavne v koreni zázvoru (Zingiber officinale Roscoe), má rôzne farmakologické účinky vrátane antioxidačných, antiapoptotických a protizápalových účinkov. Ukázalo sa, že gingerol má protirakovinové a chemopreventívne vlastnosti a navrhované mechanizmy účinku zahŕňajú inhibíciu expresie COX-2 blokovaním signálnej dráhy p38 MAPK�NF-KB. Podrobnú správu o schopnosti gingerolu pri prevencii rakoviny predložili v nedávnom prehľade Shukla a Singh (83).

anetolu

Anetol, hlavná aktívna zložka feniklu korenia, vykazuje protirakovinovú aktivitu. V roku 1995 Al-Harbi a spol. (84) študovali protinádorovú aktivitu anetolu proti karcinómu Ehrlichovho ascitu indukovaného v modeli nádoru u myší. Štúdia odhalila, že anetol zvýšil čas prežitia, znížil hmotnosť nádoru a znížil objem a telesnú hmotnosť myší s EAT. Produkoval tiež významný cytotoxický účinok v EAT bunkách v labke, znížil hladiny nukleových kyselín a MDA a zvýšil koncentrácie NP-SH.

Histopatologické zmeny pozorované po liečbe anetolom boli porovnateľné so zmenami po liečbe štandardným cytotoxickým liekom cyklofosfamidom. Frekvencia výskytu mikrojadier a pomer polychromatických erytrocytov k normochromatickým erytrocytom ukázali, že anetol je mitodepresívny a neklastogénny vo femorálnych bunkách myší. V roku 1996 študovali Sen a kol., (85) inhibičnú aktivitu NF-kB derivátu anetolu a anetholditioltiónu. Výsledky ich štúdie ukázali, že anetol inhiboval H2O2, forbolmyristátacetát alebo TNF alfa indukovanú aktiváciu NF-kB v ľudských jurkat T-bunkách (86) študovali antikarcinogénnu aktivitu anetoltritionu proti DMBA indukovanej v modeli rakoviny prsníka u potkanov. Výsledky štúdie ukázali, že táto fytochemikália inhibovala rast nádoru prsníka v závislosti od dávky.

Nakagawa a Suzuki (87) študovali metabolizmus a mechanizmus účinku trans-anetolu (anetol) a estrogénovú aktivitu zlúčeniny a jej metabolitov v čerstvo izolovaných potkaních hepatocytoch a kultivovaných MCF-7 ľudských rakovinových bunkách prsníka. Výsledky naznačujú, že biotransformácia anetolu vyvoláva cytotoxický účinok pri vyšších koncentráciách v potkaních hepatocytoch a estrogénny účinok pri nižších koncentráciách v bunkách MCF-7 na základe koncentrácií hydroxylovaného medziproduktu, 4OHPB. Výsledky predklinických štúdií naznačujú, že organosírová zlúčenina anetolditiolétión môže byť účinným chemopreventívnym činidlom proti rakovine pľúc. Lam a kol., (88) uskutočnili fázu 2b štúdie s anetolditioletiónom u fajčiarov s bronchiálnou dyspláziou. Výsledky tejto klinickej štúdie naznačujú, že anetolditiolétión je potenciálne účinným chemopreventívnym činidlom proti rakovine pľúc.

diosgenina

Ukázalo sa, že diosgenín, steroidný saponín prítomný v senovke gréckej, potláča zápal, inhibuje proliferáciu a indukuje apoptózu v rôznych nádorových bunkách. Výskum počas posledného desaťročia ukázal, že diosgenín potláča proliferáciu a indukuje apoptózu v širokej škále rakovinových bunkových línií. Antiproliferatívne účinky diosgenínu sú sprostredkované zastavením bunkového cyklu, narušením homeostázy Ca2+, aktiváciou p53, uvoľnením faktora indukujúceho apoptózu a moduláciou aktivity kaspázy-3. Diosgenín tiež inhibuje azoxymetánom indukované aberantné ložiská krýpt hrubého čreva, ukázalo sa, že inhibuje črevný zápal a moduluje aktivitu LOX a COX-2. Ukázalo sa tiež, že diosgenín sa viaže na chemokínový receptor CXCR3, ktorý sprostredkúva zápalové reakcie. Výsledky z nášho vlastného laboratória ukázali, že diosgenín inhibuje osteoklastogenézu, bunkovú inváziu a bunkovú proliferáciu prostredníctvom Akt down-regulácie, IkB kinázy aktivácie a NF-kB-regulovanej génovej expresie (89).

eugenol

Eugenol je jednou z aktívnych zložiek klinčekov. Štúdie uskutočnené Ghoshom a kol. (90) ukázali, že eugenol potláča proliferáciu buniek melanómu. V štúdii s xenoštepom B16 liečba eugenolom spôsobila významné oneskorenie rastu nádoru, takmer 40 % zníženie veľkosti nádoru a 19 % zvýšenie mediánu času do konca. Dôležitejšie je, že 50 % zvierat v kontrolnej skupine uhynulo na metastázujúci rast, zatiaľ čo žiadne v skupine liečenej eugenolom nevykazovalo žiadne známky bunkovej invázie alebo metastáz. V roku 1994 Sukumaran a kol. (91) ukázali, že eugenol DMBA vyvolal kožné nádory u myší. Rovnaká štúdia ukázala, že eugenol inhiboval tvorbu superoxidu a peroxidáciu lipidov a aktivitu zachytávania radikálov, ktorá môže byť zodpovedná za jeho chemopreventívny účinok. Štúdie uskutočnené Imaidou a kol. (92) ukázali, že eugenol zvýšil rozvoj hyperplázie a papilómov vyvolaných 1,2-dimetylhydrazínom v predžalúdku, ale znížil výskyt nefroblastómov obličiek vyvolaných 1-metyl-1-nitro-somočovinou u samcov potkanov F344.

Ďalšia štúdia vykonaná Pisano et al. (93) preukázali, že eugenol a príbuzný bifenyl (S)-6,6a-dibróm-dehydrodieugenol vyvolávajú špecifickú antiproliferatívnu aktivitu na neuroektodermálne nádorové bunky, čím čiastočne spúšťajú apoptózu. V roku 2003 Kim a spol. (94) ukázali, že eugenol potláča expresiu mRNA COX-2 (jeden z hlavných génov podieľajúcich sa na procesoch zápalu a karcinogenézy) v bunkách HT-29 a bunkách myšieho makrofágu RAW264.7 stimulovaných lipopolysacharidmi. Ďalšia štúdia Deignera a spol. (95) ukázali, že 1p-hydroxyeugenol je dobrým inhibítorom oxidácie lipoproteínov s nízkou hustotou sprostredkovanej 5-lipoxygenázou a Cu(2+). Štúdie Rompelberga a kol. (96) ukázali, že in vivo liečba potkanov eugenolom znížila mutagenitu benzopyrénu v teste mutagenity Salmonella typhimurium, zatiaľ čo in vitro liečba kultivovaných buniek eugenolom zvýšila genotoxicitu benzopyrénu.

Celozrnné potraviny

Hlavné celozrnné potraviny sú pšenica, ryža a kukurica; menšími sú jačmeň, cirok, proso, raž a ovos. Obilniny tvoria základ stravy pre väčšinu kultúr, ale väčšina z nich sa v západných krajinách konzumuje ako produkty z rafinovaných obilnín (97). Celé zrná obsahujú chemopreventívne antioxidanty, ako je vitamín E, tokotrienoly, fenolové kyseliny, lignany a kyselina fytová. Obsah antioxidantov v celých zrnách je nižší ako v niektorých bobuľových plodoch, ale je väčší ako v bežnom ovocí alebo zelenine (98). Proces rafinácie koncentruje sacharidy a znižuje množstvo ďalších makroživín, vitamínov a minerálov, pretože sú odstránené vonkajšie vrstvy. V skutočnosti sú všetky živiny s potenciálnym preventívnym účinkom proti rakovine znížené. Napríklad vitamín E je znížený až o 92 % (99).

Zistilo sa, že celozrnný príjem znižuje riziko niekoľkých druhov rakoviny vrátane rakoviny ústnej dutiny, hltana, pažeráka, žlčníka, hrtana, čreva, kolorekta, horného tráviaceho traktu, prsníkov, pečene, endometria, vaječníkov, prostaty, močového mechúra, obličiek a štítnej žľazy, ako aj lymfómy, leukémie a myelómy (100,101). Príjem celozrnných potravín v týchto štúdiách znížil riziko rakoviny o 30 – 70 % (102).

Ako celé zrná znižujú riziko rakoviny? Bolo popísaných niekoľko potenciálnych mechanizmov. Napríklad nerozpustná vláknina, hlavná zložka celých zŕn, môže znížiť riziko rakoviny čriev (103). Nerozpustná vláknina navyše podlieha fermentácii, čím vznikajú mastné kyseliny s krátkym reťazcom, ako je butyrát, ktorý je dôležitým supresorom tvorby nádorov (104). Celé zrná tiež sprostredkovávajú priaznivú glukózovú odpoveď, ktorá chráni pred rakovinou prsníka a hrubého čreva (105). Tiež sa uvádza, že niekoľko fytochemikálií zo zŕn a strukovín má chemopreventívny účinok proti širokému spektru rakoviny. Napríklad izoflavóny (vrátane daidzeínu, genisteínu a ekvolu) sú nesteroidné difenolové zlúčeniny, ktoré sa nachádzajú v strukovinách a majú antiproliferatívne účinky. Zistenia z niekoľkých, ale nie všetkých štúdií preukázali významné korelácie medzi stravou na báze sóje bohatou na izoflavóny a zníženým výskytom rakoviny alebo úmrtnosťou na rakovinu u ľudí. Naše laboratórium ukázalo, že tokotrienoly, ale nie tokoferoly, môžu potlačiť aktiváciu NF-kB indukovanú väčšinou karcinogénov, čo vedie k potlačeniu rôznych génov spojených s proliferáciou, prežitím, inváziou a angiogenézou nádorov (106).

Pozorovacie štúdie naznačili, že strava bohatá na sójové izoflavóny (ako je typická ázijská strava) je jedným z najvýznamnejších faktorov prispievajúcich k nižšiemu pozorovanému výskytu a úmrtnosti na rakovinu prostaty v Ázii. Na základe zistení o strave a hladinách vylučovania močom spojených s daidzeínom, genisteínom a equolom u japonských subjektov v porovnaní so zisteniami u amerických alebo európskych subjektov boli izoflavonoidy v sójových produktoch navrhnuté ako činidlá zodpovedné za zníženie rizika rakoviny. Okrem účinku na rakovinu prsníka genisteín a príbuzné izoflavóny tiež inhibujú rast buniek alebo rozvoj chemicky vyvolaných rakovín žalúdka, močového mechúra, pľúc, prostaty a krvi (107).

vitamíny

Hoci je to kontroverzné, úloha vitamínov v chemoprevencii rakoviny sa čoraz viac hodnotí. Ovocie a zelenina sú hlavnými potravinovými zdrojmi vitamínov okrem vitamínu D. Uvádza sa, že vitamíny, najmä vitamíny C, D a E, majú chemopreventívnu aktivitu proti rakovine bez zjavnej toxicity.

Závery epidemiologických štúdií naznačujú, že protirakovinové/chemopreventívne účinky vitamínu C proti rôznym typom rakoviny korelujú s jeho antioxidačnými aktivitami a s inhibíciou zápalu a medzibunkovej komunikácie medzibunkovými spojmi. Zistenia z nedávnej epidemiologickej štúdie ukázali, že vysoká koncentrácia vitamínu C v plazme mala inverzný vzťah s úmrtnosťou súvisiacou s rakovinou. V roku 1997 expertné panely Svetového fondu na výskum rakoviny a Amerického inštitútu pre výskum rakoviny odhadli, že vitamín C môže znížiť riziko rakoviny žalúdka, úst, hltana, pažeráka, pľúc, pankreasu a krčka maternice (108).

Ochranné účinky vitamínu D vyplývajú z jeho úlohy ako jadrového transkripčného faktora, ktorý reguluje bunkový rast, diferenciáciu, apoptózu a širokú škálu bunkových mechanizmov, ktoré sú kľúčové pre rozvoj rakoviny (109).

Cvičenie/Fyzická aktivita

Existujú rozsiahle dôkazy, ktoré naznačujú, že pravidelné fyzické cvičenie môže znížiť výskyt rôznych druhov rakoviny. Sedavý životný štýl je spojený s väčšinou chronických ochorení. Fyzická nečinnosť je spojená so zvýšeným rizikom rakoviny prsníka, hrubého čreva, prostaty a pankreasu a melanómu (110). Zvýšené riziko rakoviny prsníka u žien so sedavým zamestnaním, o ktorom sa ukázalo, že je spôsobené nedostatkom pohybu, súvisí s vyššou koncentráciou estradiolu v sére, nižšou koncentráciou globulínu viažuceho hormóny, väčšou tukovou hmotou a vyššími hladinami inzulínu v sére. Fyzická nečinnosť môže tiež zvýšiť riziko rakoviny hrubého čreva (najpravdepodobnejšie z dôvodu predĺženia doby prechodu gastrointestinálnym traktom, čím sa predĺži doba kontaktu s potenciálnymi karcinogénmi), zvýšiť cirkulujúce hladiny inzulínu (podporiť proliferáciu epiteliálnych buniek hrubého čreva), zmeniť hladiny prosta- glandínu, potlačiť imunitnú funkciu a upraviť metabolizmus žlčových kyselín. Okrem toho muži s nízkou úrovňou fyzickej aktivity a ženy s vyšším indexom telesnej hmotnosti mali väčšiu pravdepodobnosť, že budú mať v nádoroch Ki-ras mutáciu, ktorá sa vyskytuje u 30 – 50 % rakoviny hrubého čreva. Takmer 50 % zníženie výskytu rakoviny hrubého čreva bolo pozorované u osôb s najvyššou úrovňou fyzickej aktivity (111). Podobne vyššia hladina testosterónu a IGF-1 v krvi a potlačená imunita v dôsledku nedostatku pohybu môžu zvýšiť výskyt rakoviny prostaty. Jedna štúdia ukázala, že sedaví muži mali o 56 % a ženy o 72 % vyšší výskyt melanómu ako tí, ktorí cvičili 5–7 dní v týždni (112).

Kalorické obmedzenia

Pôst je typ kalorického obmedzenia (CR), ktorý je predpísaný vo väčšine kultúr. Možno jedna z prvých správ, že CR môže ovplyvniť výskyt rakoviny, bola publikovaná v roku 1940 o tvorbe kožných nádorov a hepatómu u myší (113, 114). Odvtedy bolo na túto tému publikovaných niekoľko správ (115, 116). Diétne obmedzenie, najmä CR, je hlavným modifikátorom experimentálnej karcinogenézy a je známe, že významne znižuje výskyt novotvarov. Gross a Dreyfuss uviedli, že 36% obmedzenie príjmu kalórií dramaticky znížilo radiáciou vyvolané pevné nádory a/alebo leukémie (117, 118). Yoshida a kol. (119) tiež ukázali, že CR znižuje výskyt myeloidnej leukémie vyvolanej jednorazovým ožiarením celého tela u myší.

Ako CR znižuje výskyt rakoviny, nie je úplne pochopené. CR u hlodavcov znižuje hladiny glukózy v plazme a IGF-1 a odďaľuje alebo zmierňuje rakovinu a zápal bez nezvratných nepriaznivých účinkov (120). Väčšina štúdií o účinku CR u hlodavcov je dlhodobá; to však nie je možné u ľudí, ktorí bežne praktizujú prechodnú CR. Účinok prechodnej CR na rakovinu u ľudí nie je jasný.

Závery

Na základe vyššie opísaných štúdií navrhujeme zjednocujúcu hypotézu, že všetky faktory životného štýlu, ktoré spôsobujú rakovinu (karcinogénne látky) a všetky látky, ktoré rakovine bránia (chemopreventívne látky) sú spojené prostredníctvom chronického zápalu (obr. 10). Skutočnosť, že chronický zápal je úzko spätý s tumorigénnou cestou, je evidentná z mnohých línií dôkazov.

Po prvé, zápalové markery, ako sú cytokíny (ako TNF, IL-1, IL-6 a chemokíny), enzýmy (ako COX-2, 5-LOX a matricová metaloproteináza-9 [MMP-9]) a adhézia molekuly (ako je intercelulárna adhézna molekula 1, endotelová leukocytová adhézna molekula 1 a adhézna molekula vaskulárnych buniek 1) boli úzko spojené s tumorigenézou. Po druhé, ukázalo sa, že všetky tieto zápalové génové produkty sú regulované jadrovým transkripčným faktorom, NF-kB. Po tretie, ukázalo sa, že NF-kB kontroluje expresiu iných génových produktov spojených s tumorigenézou, ako je prežitie nádorových buniek alebo antiapoptóza (Bcl-2, Bcl-xL, IAP-1, IAP-2, XIAP, survivín, cFLIP, a TRAF-1), proliferáciu (ako je c-myc a cyklín D1), inváziu (MMP-9) a angiogenézu (vaskulárny endoteliálny rastový faktor). Po štvrté, vo väčšine prípadov rakoviny predchádza chronický zápal tumorigenéze.

Po piate, ukázalo sa, že väčšina karcinogénov a iných rizikových faktorov rakoviny, vrátane cigaretového dymu, obezity, alkoholu, hyperglykémie, infekčných agens, slnečného žiarenia, stresu, potravinových karcinogénov a látok znečisťujúcich životné prostredie, aktivuje NF-?B. Po šieste, konštitutívna aktivácia NF-kB bola zaznamenaná pri väčšine typov rakoviny. Po siedme, väčšina chemoterapeutických činidiel a p-žiarenia, ktoré sa používajú na liečbu rakoviny, vedie k aktivácii NF-kB. Po ôsme, aktivácia NF-kB bola spojená s chemorezistenciou a rádiorezistenciou. Po deviate, supresia NF-KB inhibuje proliferáciu nádorov, vedie k apoptóze, inhibuje inváziu a potláča angiogenézu. Po desiate, polymorfizmy génov TNF, IL-1, IL-6 a cyklínu D1 vyskytujúce sa pri rôznych rakovinách sú všetky regulované NF-kB. Mutácie v génoch kódujúcich inhibítory NF-kB boli tiež nájdené pri určitých rakovinách. Po jedenáste, takmer všetky vyššie opísané chemopreventívne činidlá potláčajú aktiváciu NF-kB. Stručne povedané, tento prehľad načrtáva možnosti prevencie rakoviny na základe hlavných rizikových faktorov rakoviny. Percento úmrtí súvisiacich s rakovinou, ktoré možno pripísať strave a tabaku, je celosvetovo až 60 – 70 %.

POĎAKOVANIE

Tento výskum podporila The Clayton Foundation for Research (pre BBA).