Bisfosfonáty: Mechanizmus účinku a úloha v klinickej praxi

by spinedaktorov | Chronické bolesti, zdravie, Výskumné štúdie, Ošetrenie, wellness

bisfosfonáty sú typom lieku/lieku, ktorý blokuje stratu hustoty kostí na liečbu ochorení súvisiacich s osteoporózou. Najčastejšie sa predpisujú na liečbu osteoporózy. Bisfosfonáty majú dve fosfonátové skupiny. Dôkazy ukazujú, že znižujú pravdepodobnosť zlomenín u žien po menopauze s osteoporózou.

Kostné tkanivo podlieha nepretržitej prestavbe, ktorá sa ukladá, aby sa zabezpečila rovnováha alebo homeostáza, prostredníctvom osteoblastov generujúcich kosť a osteoklastov, ktoré ničia kosť. Bisfosfonáty inhibujú trávenie kostí tým, že povzbudzujú osteoklasty, aby podstúpili apoptózu alebo bunkovú smrť.

Použitie bisfosfonátov zahŕňa prevenciu a liečbu osteoporózy, Pagetovej choroby kostí, kostných metastáz (s hyperkalciémiou alebo bez nej), mnohopočetného myelómu, primárneho hyperparatyreoidizmu, osteogenesis imperfecta, fibróznej dysplázie a iných stavov, ktoré vykazujú krehkosť kostí. Účelom nasledujúceho článku je diskutovať o mechanizme účinku a úlohe bisfosfonátov v klinickej praxi.

abstraktné

Bisfosfonáty sú primárnymi činidlami v súčasnom farmakologickom arzenáli proti úbytku kostnej hmoty sprostredkovanému osteoklastami v dôsledku osteoporózy, Pagetovej choroby kostí, malignít metastatických do kosti, mnohopočetného myelómu a hyperkalcémie malignity. Okrem v súčasnosti schválených použití sa bisfosfonáty bežne predpisujú na prevenciu a liečbu rôznych iných stavov skeletu, ako je nízka hustota kostí a osteogenesis imperfecta. Avšak nedávne zistenie, že užívanie bisfosfonátov je spojené s patologickými stavmi vrátane osteonekrózy čeľuste, zostrilo úroveň kontroly súčasného širokého používania bisfosfonátovej terapie. Pomocou kľúčových slov bisfosfonáty a klinická prax v prieskume literatúry PubMed od 1. januára 1998 do 1. mája 2008 zhodnotíme súčasné chápanie mechanizmov, ktorými bisfosfonáty pôsobia na osteoklasty, diskutujeme o úlohe bisfosfonátov v klinickej praxi, a zdôrazňujú niektoré oblasti záujmu spojené s užívaním bisfosfonátov.

úvod

Od ich zavedenia do klinickej praxe pred viac ako 3 desaťročiami sa bisfosfonáty čoraz častejšie používajú na rad kostných porúch. Bisfosfonáty sa teraz používajú na liečbu takých rôznych stavov, ako sú dedičné poruchy kostry u detí, postmenopauzálna a glukokortikoidmi indukovaná osteoporóza (GIO) a kostné metastázy u pacientov s malignitami. Bisfosfonáty môžu ponúknuť podstatný klinický prínos pri stavoch, v ktorých nerovnováha medzi tvorbou kostí sprostredkovanou osteoblastmi a resorpciou kostí sprostredkovanou osteoklastmi je základom patológie; avšak nedávno uznané spojenie užívania bisfosfonátov s patologickými stavmi, vrátane stavov nízkeho kostného obratu s následnými patologickými zlomeninami, osteonekrózou čeľuste (ONJ) ​​a zvýšeným výskytom fibrilácie predsiení, prinieslo zvýšenú kontrolu súčasného širokého používania bisfosfonátovú terapiu.

Literatúra PubMed od 1. januára 1998 do 1. mája 2008 bola preskúmaná s použitím bisfosfonátov a klinickej praxe ako hľadaných výrazov. Ďalšie články, ktoré neboli získané v primárnom vyhľadávaní, boli identifikované posúdením literatúry uvedenej v recenzovaných článkoch. Uvádzame údaje o vývoji bisfosfonátov ako terapeutických činidiel, navrhovaných mechanizmoch, ktorými tieto činidlá uplatňujú svoj účinok, a o súčasnej úlohe bisfosfonátovej terapie v klinickej praxi. Okrem toho sa zaoberáme niektorými oblasťami záujmu lekárov a upozorňujeme na niektoré v súčasnosti nevyriešené problémy spojené s užívaním bisfosfonátov.

Chemická štruktúra ako základ klinickej aktivity

Štrukturálne sú bisfosfonáty chemicky stabilné deriváty anorganického pyrofosfátu (PPi), prirodzene sa vyskytujúcej zlúčeniny, v ktorej sú 2 fosfátové skupiny spojené esterifikáciou (obrázok 1, A). U ľudí sa PPi uvoľňuje ako vedľajší produkt mnohých syntetických reakcií tela; možno ho teda ľahko detegovať v mnohých tkanivách vrátane krvi a moču.1 Priekopnícke štúdie zo 1960. rokov minulého storočia ukázali, že PPi bol schopný inhibovať kalcifikáciu väzbou na kryštály hydroxyapatitu, čo viedlo k hypotéze, že regulácia hladín PPi by mohla byť mechanizmom ktorým sa reguluje mineralizácia kostí.2

Rovnako ako ich prírodný analóg PPi, bisfosfonáty majú veľmi vysokú afinitu ku kostným minerálom, pretože sa viažu na kryštály hydroxyapatitu. V súlade s tým bisfosfonátová skeletálna retencia závisí od dostupnosti väzbových miest hydroxyapatitu. Bisfosfonáty sú prednostne inkorporované do miest aktívnej kostnej remodelácie, ako sa to bežne vyskytuje pri stavoch charakterizovaných zrýchleným skeletálnym obratom. Bisfosfonáty, ktoré sa nezachytia v skelete, sa rýchlo vylučujú z obehu renálnou exkréciou. Okrem schopnosti inhibovať kalcifikáciu bisfosfonáty inhibujú rozklad hydroxyapatitu, čím účinne potláčajú kostnú resorpciu.3 Táto základná vlastnosť bisfosfonátov viedla k ich využiteľnosti ako klinických činidiel. Nedávno sa predpokladalo, že bisfosfonáty fungujú aj pri obmedzovaní apoptózy osteoblastov a osteocytov.4,5 Relatívny význam tejto funkcie pre aktivitu bisfosfonátov je v súčasnosti nejasný.

Modifikácia chemickej štruktúry bisfosfonátov rozšírila rozdiely medzi účinnými koncentráciami bisfosfonátov potrebnými na antiresorpčnú aktivitu v porovnaní s koncentráciami, ktoré inhibujú mineralizáciu kostnej matrice, čím sa cirkulujúce koncentrácie všetkých bisfosfonátov, ktoré sa v súčasnosti používajú v klinickej praxi, stali aktívnymi v podstate len na inhibíciu kostnej resorpcie. .1 Ako je znázornené na obrázku 1, A, štruktúra jadra bisfosfonátov sa len mierne líši od PPi v tom, že bisfosfonáty obsahujú centrálny nehydrolyzovateľný uhlík; fosfátové skupiny lemujúce tento centrálny uhlík sú zachované. Ako je podrobne uvedené na obrázku 1, B a na rozdiel od PPi, takmer všetky bisfosfonáty v súčasnom klinickom použití majú tiež hydroxylovú skupinu pripojenú k centrálnemu uhlíku (nazývaná poloha R1). Ohraničujúce fosfátové skupiny poskytujú bisfosfonáty so silnou afinitou ku kryštálom hydroxyapatitu v kostiach (a sú tiež viditeľné v PPi), zatiaľ čo hydroxylový motív ďalej zvyšuje schopnosť bisfosfonátu viazať vápnik. Spoločne fosfátové a hydroxylové skupiny vytvárajú skôr terciárnu než binárnu interakciu medzi bisfosfonátom a kostnou matricou, čo dáva bisfosfonátom ich pozoruhodnú špecifickosť pre kosť.1

Hoci fosfátové a hydroxylové skupiny sú nevyhnutné pre afinitu bisfosfonátov ku kostnej matrici, konečná štrukturálna časť (v polohe R2) naviazaná na centrálny uhlík je primárnym determinantom účinnosti bisfosfonátu pri inhibícii kostnej resorpcie. Prítomnosť dusíka alebo aminoskupiny zvyšuje antiresorpčnú účinnosť bisfosfonátov o 10 až 10,000 1,6 v porovnaní so skorými bisfosfonátmi neobsahujúcimi dusík, ako je etidronát.XNUMX Nedávne štúdie (opísané neskôr) vymedzujú molekulárny mechanizmus, ktorým dusík obsahujúce bisfosfonáty inhibujú aktivitu osteoklastov.

Kritickým farmakologickým znakom všetkých bisfosfonátov je ich extrémne vysoká afinita ku kosti a následné ukladanie do kostí v porovnaní s inými tkanivami. Táto vysoká afinita ku kostným minerálom umožňuje bisfosfonátom dosiahnuť vysokú lokálnu koncentráciu v celom skelete. V súlade s tým sa bisfosfonáty stali primárnou terapiou porúch skeletu charakterizovaných nadmernou alebo nevyváženou prestavbou skeletu, pri ktorej aktivity osteoklastov a osteoblastov nie sú tesne spojené, čo vedie k nadmernej kostnej resorpcii sprostredkovanej osteoklastmi.

Skoré bisfosfonáty neobsahujúce dusík (etidronát, klodronát a tiludronát) (obrázok 1, B) sa považujú za bisfosfonáty prvej generácie. Vzhľadom na ich úzku štrukturálnu podobnosť s PPi sa bisfosfonáty neobsahujúce dusík inkorporujú do molekúl novovytvoreného adenozíntrifosfátu (ATP) prostredníctvom aminoacyltransferovej RNA syntetázy II. triedy po absorpcii z minerálneho povrchu kosti sprostredkovanej osteoklastmi.1 Intracelulárna akumulácia Predpokladá sa, že tieto nehydrolyzovateľné analógy ATP sú cytotoxické pre osteoklasty, pretože inhibujú viaceré bunkové procesy závislé od ATP, čo vedie k apoptóze osteoklastov.

Na rozdiel od skorých bisfosfonátov majú bisfosfonáty druhej a tretej generácie (alendronát, risedronát, ibandronát, pamidronát a kyselina zoledrónová) bočné reťazce R2 obsahujúce dusík (obrázok 1, C). Mechanizmus, ktorým bisfosfonáty obsahujúce dusík podporujú apoptózu osteoklastov, sa líši od mechanizmu bisfosfonátov neobsahujúcich dusík. Ako elegantne ilustrujú nedávne štúdie, bisfosfonáty obsahujúce dusík sa viažu a inhibujú aktivitu farnezylpyrofosfátsyntázy, kľúčového regulačného enzýmu v dráhe kyseliny mevalónovej kritickej pre produkciu cholesterolu, iných sterolov a izoprenoidných lipidov6,7 (obrázok 2, A). analóg je pravdepodobne priamou funkciou schopnosti bisfosfonátov selektívne priľnúť ku kosti a byť v nej zadržaný pred endocytózou v osteoklastoch počas rozpúšťania kostného minerálu sprostredkovaného osteoklastmi a trávenia matrice (obrázok 2, B). Vzhľadom na skutočnosť, že takmer všetci pacienti v súčasnosti dostávajú liečbu účinnejšími bisfosfonátmi obsahujúcimi dusík namiesto skorších bisfosfonátov bez obsahu dusíka, zvyšok tohto prehľadu sa zameriava na túto novšiu triedu bisfosfonátov.

Ďalšie klinické funkcie

Hoci bisfosfonátmi sprostredkovaná indukcia apoptózy osteoklastov nemôže byť meraná priamo v klinickom prostredí, zvažuje sa dočasné zníženie biochemických markerov kostnej resorpcie (menovite amino- a karboxy-terminálnych produktov rozpadu kolagénu typu 1 v sére a moči) po začatí liečby bisfosfonátmi primerane spoľahlivým zástupcom účinnosti a potencie bisfosfonátov. K maximálnej supresii kostnej resorpcie dochádza približne do 3 mesiacov od začatia perorálnej liečby bisfosfonátmi podávanej denne, týždenne alebo mesačne a zostáva približne konštantná pri pokračovaní liečby.10�12 Resorpcia je potlačená rýchlejšie po intravenóznom (IV) podaní bisfosfonátov ako po perorálnom bisfosfonátovú terapiu.

Ako sa dá predpokladať, dĺžka supresie je do značnej miery funkciou účinnosti bisfosfonátov na väzbu minerálnej matrice, takže najsilnejší bisfosfonát, kyselina zoledrónová, v dávke buď 4 mg13 alebo 5 mg (dávka schválená Úradom pre kontrolu potravín a liečiv [FDA] na osteoporózu)14 účinne potláča biochemické markery kostnej resorpcie až na 1 rok u žien s postmenopauzálnou osteoporózou. Hoci presné biologické polčasy v súčasnosti používaných bisfosfonátov obsahujúcich dusík zostávajú predmetom diskusie z veľkej časti kvôli technickým problémom potrebným na stanovenie hladín bisfosfonátov v moči a sére, odhady pre silný bisfosfonát alendronát naznačujú biologický polčas viac ako 10 rokov po jednorazovom IV podaní.15

Kritickým znakom, ktorým sa riadi klinická farmakológia bisfosfonátov, je ich biologická dostupnosť. Ako trieda sú bisfosfonáty veľmi hydrofilné. V súlade s tým sa po perorálnom podaní zle absorbujú z gastrointestinálneho traktu (vo všeobecnosti s absorpciou < 1 % pri perorálnej dávke), namiesto toho podliehajú paracelulárnemu transportu, pretože nie sú lipofilné.16 Ďalej je selektívne len asi 50 % absorbovaného liečiva zadržaný v kostre, zatiaľ čo zvyšok sa vylúči močom bez toho, aby bol metabolizovaný. Skeletové vychytávanie a retencia primárne závisia od faktorov hostiteľa (renálna funkcia, prevládajúca rýchlosť kostného obratu a dostupnosť väzobného miesta) a účinnosť bisfosfonátov pre kostnú matricu.12 Množstvo zadržaného bisfosfonátov po perorálnom alebo IV podaní sa značne líši medzi pacientmi aj naprieč klinickými stavmi a primárne sa predpokladá, že odráža variácie kostného obratu.12

Predchádzajúcou prekážkou pre mnohých pacientov, ktorým bola predpísaná perorálna liečba bisfosfonátmi, boli nepohodlie spojené s každodenným perorálnym podávaním (vyžadujúce, aby pacienti zostali vo vzpriamenej polohe 30 minút a zdržali sa akéhokoľvek jedla 2 hodiny pred a najmenej 30 minút po užití tablety) a relatívne časté spojenie s gastrointestinálnymi príznakmi. Najnovší vývoj farmakologicky ekvivalentných prípravkov umožňujúcich perorálne podávanie raz týždenne (alendronát alebo risedronát) alebo dokonca mesačne (ibandronát alebo risedronát) výrazne ovplyvnil podávanie bisfosfonátov u väčšiny pacientov, pre ktorých bolo pohodlie (a teda dodržiavanie liečby) problémom a zodpovedajúco viedla k vyššej miere adherencie.17,18 Okrem toho dostupnosť IV prípravkov (pamidronát, ibandronát a kyselina zoledrónová), ktoré si pre väčšinu klinických stavov vyžadujú ešte menej časté dávkovanie, eliminovala gastrointestinálne nežiaduce účinky u niektorých pacientov liečených perorálnymi bisfosfonátmi, hoci miera reakcií akútnej fázy charakterizovaných symptómami podobnými chrípke (horúčka nízkeho stupňa, myalgie a artralgie alebo bolesť hlavy) je zvýšená u pacientov, ktorí dostávajú skôr IV ako liečbu perorálnymi bisfosfonátmi.14

Úloha v klinickej praxi

Ako už bolo uvedené, bisfosfonáty podporujú apoptózu osteoklastov, ktoré sa aktívne podieľajú na degradácii minerálu na povrchu kosti. V súlade s tým sa bisfosfonáty stali primárnou terapiou na zvládnutie stavov skeletu charakterizovaných zvýšenou kostnou resorpciou sprostredkovanou osteoklastmi. Takáto nadmerná resorpcia je základom niekoľkých patologických stavov, pre ktoré sa v súčasnosti bežne používajú bisfosfonáty, vrátane viacerých foriem osteoporózy (juvenilná, postmenopauzálna alebo involučná [senilná], glukokortikoidmi indukovaná, transplantovaná, imobilita a súvisiaca s nedostatkom androgénov). Pagetova choroba kostí, osteogenesis imperfecta (OI), hyperkalcémia a malignita metastázujúca do kosti.

Hoci každý z bisfosfonátov obsahujúcich dusík je účinnejší ako bisfosfonáty neobsahujúce dusík, ich schopnosť potláčať aktivitu osteoklastov (merané biochemickými markermi kostného obratu) sa líši. Zostáva však určiť, či je lepšie potlačenie kostného obratu relevantné pre prevenciu zlomenín. Údaje skutočne naznačujú, že najdôležitejším faktorom pri určovaní účinnosti liečby na obmedzenie rizika zlomenín je skôr adherencia k dlhodobej liečbe bisfosfonátmi, než konkrétne používané bisfosfonáty.19,20 Štúdie skúmajúce adherenciu k liečbe bisfosfonátmi teda naznačujú, že v súvislosti s obavami pacienta o bezpečnosť a načasovanie liečby môžu lekári výrazne zlepšiť adherenciu.21 Či týždenné alebo mesačné perorálne dávkovanie bisfosfonátov vedie k vyššej miere dodržiavania liečby, nie je v súčasnosti známe.

osteoporóza

Najčastejším klinickým stavom, pri ktorom sa liečba bisfosfonátmi používa, je osteoporóza, stav skeletu charakterizovaný zníženou pevnosťou kostí, ktorý vedie k zvýšenému riziku zlomenín. Ako už bolo spomenuté, osteoporóza je klinicky heterogénne ochorenie s rôznym pôvodom, vrátane straty hormónov (postmenopauzálna a androgénna deprivácia), iatrogénneho (indukovaného glukokortikoidmi a súvisiaceho s transplantáciou), fyzického (imobilita) a genetického (napr. juvenilná a spojené s OI). Často sa tieto stavy u jednotlivých pacientov prekrývajú.

Postmenopauzálna osteoporóza je charakterizovaná nerovnováhou medzi kostnou resorpciou sprostredkovanou osteoklastmi a tvorbou kosti sprostredkovanou osteoblastmi, takže kostná resorpcia je zvýšená. Táto relatívna nerovnováha vedie k zmenšeniu skeletálnej hmoty, zhoršeniu mikroarchitektúry kostí a zvýšenému riziku zlomenín. Počas posledných 2 desaťročí sa bisfosfonátová terapia stala vedúcou klinickou intervenciou pri postmenopauzálnej osteoporóze kvôli schopnosti bisfosfonátov selektívne potláčať aktivitu osteoklastov a tým spomaľovať kostnú resorpciu. Predpokladá sa, že redukcia zlomenín a sprievodné zvýšenie hustoty kostí, ktoré sa vo všeobecnosti pozoruje pri užívaní bisfosfonátov, sú výsledkom poklesu frekvencie aktivácie nových remodelačných jednotiek tvorených osteoklastmi, s relatívnou konzerváciou (aspoň spočiatku) aktivity osteoblastov. Počiatočná stabilizácia a udržanie trabekulárnej konektivity ako taká umožňuje predĺžiť trvanie sekundárnej depozície minerálov na štruktúrnom lešení, čím sa zvyšuje percento kostných štruktúrnych jednotiek, ktoré dosahujú maximálny stupeň mineralizácie.22 Toto zvýšenie priemerného stupňa mineralizácia skeletu je základom zlepšenia hustoty kostí a zníženia rizika zlomenín po liečbe bisfosfonátmi.

Dôležité je, že táto úloha bisfosfonátov bola nepriamo posilnená predčasným ukončením estrogénového a progesterónového ramena iniciatívy Women's Health Initiative (WHI), kvôli obavám zo zvýšenej miery ochorenia koronárnych artérií a rakoviny prsníka u žien, ktoré dostávajú hormonálnu liečbu. Pre väčšinu lekárov a pacientov výsledky WHI účinne obmedzili prax liečby postmenopauzálnej osteoporózy hormonálnou substitučnou terapiou, a to napriek silným dôkazom poskytnutým vo WHI a predchádzajúcich štúdiách, že estrogén je vysoko účinný pri prevencii zlomenín.23

Spomedzi perorálnych bisfosfonátov sa presvedčivo preukázalo, že alendronát aj risedronát znižujú počet vertebrálnych24�26 zlomenín a zlomenín bedra,24,27 progresiu vertebrálnych deformácií a stratu výšky u postmenopauzálnych žien s osteoporózou.28 Ibandronát, vyvinutý nedávno a dostupný v perorálnych aj IV prípravkoch sa preukázalo, že znižuje iba riziko vertebrálnej zlomeniny,29,30 hoci použité odhady veľkosti vzorky neumožnili dostatočnú silu na zistenie účinku na nevertebrálne zlomeniny alebo zlomeniny bedra. Relatívne zníženie rizika fraktúr na vertebrálnych, bedrových a nevertebrálnych miestach u žien po menopauze so známou osteoporózou po 3 rokoch liečby bisfosfonátmi je porovnané v tabuľke.

Zníženie incidencie zlomenín nastáva pred preukázateľnými zmenami (meranými pomocou röntgenovej absorpciometrie s dvojitou energiou [DXA]) v kostnej minerálnej hustote (BMD), čo naznačuje, že stabilizácia existujúcej mikroarchitektúry skeletu alebo znížený kostný obrat sú dostatočné na zníženie rizika zlomenín.31 Denne užívanie alendronátu v dávkach 10 mg po dobu až 10 rokov bolo dobre tolerované a nebolo spojené s nepriaznivými skeletálnymi následkami.32 Zatiaľ čo takmer všetky štúdie osteoporózy, v ktorých sa použila liečba bisfosfonátmi, zahŕňali ženy po menopauze, všeobecné štúdie, ktoré skúmali mužov s diagnózou buď nízkej kostnej hmoty alebo osteoporózy preukázali podobné odpovede na liečbu bisfosfonátmi.33�35

V štúdii Fracture Intervention Trial Long-term Extension boli postmenopauzálne ženy s nízkou BMD krčka stehnovej kosti (ale nie nevyhnutne s osteoporózou definovanou DXA) liečené denným alendronátom počas 5 rokov a potom boli randomizované na užívanie alendronátu alebo placeba počas ďalších 5 rokov. Ženy, ktoré prerušili liečbu alendronátom, mali štatisticky významný, hoci klinicky relatívne malý, pokles BMD a súvisiace zvýšenie biochemických markerov kostného obratu v porovnaní so ženami, ktoré v liečbe pokračovali.36 Dôležité je, že sa nezistili žiadne významné rozdiely ani pre nevertebrálne zlomeniny, ani pre všetky klinické zlomeniny; v skupine s placebom však bolo mierne vyššie (a štatisticky významné) riziko klinických vertebrálnych fraktúr (absolútne riziko, 2.9 %), ale toto nebol primárny ani sekundárny koncový bod štúdie. Formálne štúdie vysadenia alendronátu s väčšou štatistickou silou na hodnotenie zlomenín po vysadení ako primárny cieľový ukazovateľ alebo iných bisfosfonátov zatiaľ nepreukázali, že aspoň pre niektoré pacientky s postmenopauzálnou osteoporózou by po období liečby bisfosfonátmi mohla byť primeraná drogová dovolenka .

Počiatočné štúdie používali denné dávkovanie bisfosfonátov; novšie štúdie sa zamerali na týždenné (alendronát a risedronát) alebo mesačné (ibandronát a novšie risedronát37), režimy, o ktorých sa predpokladá, že majú farmakodynamickú ekvivalenciu s denným dávkovaním každého lieku. Všetky doterajšie štúdie využívajúce intermitentnú týždennú alebo mesačnú perorálnu bisfosfonátovú terapiu sa však pri určovaní účinnosti spoliehali na náhradné markery, ako sú biochemické markery kostnej resorpcie alebo zmeny BMD merané pomocou DXA, a nie na výsledky primárnych zlomenín. Na rozdiel od toho štúdia BONE, v ktorej sa perorálny ibandronát podával každý druhý deň v 12 dávkach každé 3 mesiace, znížila počet zlomenín stavcov pri prerušovanom dávkovaní30, hoci tento dávkovací režim nie je schválený FDA na liečbu postmenopauzálnej osteoporózy. Napriek tomu sa intermitentná týždenná alebo mesačná liečba považuje za biologicky ekvivalentnú na prevenciu zlomenín a stala sa štandardom starostlivosti.

Nedávno boli ibandronát aj kyselina zoledrónová schválené na IV podávanie na liečbu postmenopauzálnej osteoporózy. Zatiaľ čo ibandronát je schválený na štvrťročné podávanie, kyselina zoledrónová je schválená na podávanie raz ročne. Počas 3-ročného obdobia štúdie Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Year (HORIZON) viedlo ročné IV podávanie kyseliny zoledrónovej k významnému poklesu stavcov (zníženie o 70 %), bedier (zníženie o 41 %) a nevertebrálnych (25 % redukcie) zlomeniny s významným zvýšením BMD v driekovej chrbtici, bedrovej oblasti a krčku stehennej kosti.14 Okrem toho sa nedávno ukázalo, že podávanie IV kyseliny zoledrónovej do 90 dní od chirurgickej opravy zlomeniny bedrového kĺbu a následne každý rok znižuje výskyt akýchkoľvek nová klinická zlomenina o 35 % a bola spojená s 28 % znížením úmrtnosti.38 ​​Ďalej, u pacientov, ktorí boli liečení alendronátom každý týždeň aspoň 1 rok, prechod na ročnú kyselinu zoledrónovú nebol horší ako pokračovanie alendronátu, ale každoročné podávanie pacienti preferovali.39 Či sa IV prípravky stanú preferovanými bisfosfonátovými formuláciami na zvládnutie postmenopauzálnej osteoporózy alebo po zlomenine bedra, nie je známe. Napriek tomu je jasné, že IV podávanie bisfosfonátov je obzvlášť užitočné, ak je adherencia alebo gastrointestinálna tolerancia prekážkou orálnej terapie alebo ak pacienti uprednostňujú relatívne pohodlie IV bisfosfonátovej terapie.

Nakoniec sa niekoľko štúdií zameralo na optimálne načasovanie liečby bisfosfonátmi na zvládnutie osteoporózy v spojení s inými farmakologickými látkami s aktivitou kostry. Aj keď kombinácia bisfosfonátu buď s estrogénom alebo so selektívnym modulátorom estrogén-receptor raloxifénom vedie k mierne väčšiemu zvýšeniu BMD ako liečba samotným bisfosfonátom, žiadne dobré údaje z klinických štúdií o miere zlomenín nepodporujú rutinné používanie týchto kombinácií.40,41 Iné štúdie hodnotili pacientov, ktorí dostávali buď rekombinantný kompletný 1�84 ľudský parathormón (PTH) alebo fragment PTH 1�34 (teriparatid).42�44 Vo všeobecnosti sa zdá, že predchádzajúca liečba bisfosfonátmi oslabila PTH-indukovanú anabolickú skeletálnu odpoveď, pretože vykonáva súbežnú liečbu s použitím bisfosfonátov a buď PTH alebo teriparatidu.45,46 Najsilnejšie skeletálne anabolické účinky sa pozorujú u pacientov, ktorí dostávajú počiatočnú liečbu PTH a následne sú udržiavaní bisfosfonátovou liečbou.35,47,48

Osteoporóza vyvolaná glukokortikoidmi a osteoporóza spojená s transplantáciou

Zatiaľ čo bisfosfonáty sa stali primárnou terapeutickou voľbou na liečbu postmenopauzálnej osteoporózy, len málokto si uvedomuje, že liečba glukokortikoidmi vedie k strate kostnej hmoty. Nedávna štúdia zistila, že väčšina pacientov, ktorí dostávajú dlhodobú liečbu glukokortikoidmi, nedostávala ani pravidelné hodnotenie BMD, ani predpis na žiadne lieky na liečbu osteoporózy.49 Početné klinické štúdie teraz ukázali, že bisfosfonáty sú vysoko účinné pri obmedzovaní úbytku kostnej hmoty u pacientov, ktorí dostávajú glukokortikoidy alebo transplantáty. . Nedávna práca ukázala, že u pacientov, ktorí dostávali dennú dávku aspoň 7.5 mg prednizónu, alendronát predchádzal strate kostnej hmoty účinnejšie ako analóg vitamínu D3 alfakalcidol.50 Ďalej u pacientov liečených glukokortikoidmi s vysokým rizikom zlomenín, vrátane tých s anamnézou zlomenín, u pacientov s reumatoidnou artritídou alebo u pacientov, ktorí dostávajú vysoké dávky glukokortikoidov, je liečba bisfosfonátmi nákladovo efektívna.51

V súlade s tým bol risedronát schválený v Spojených štátoch na prevenciu aj liečbu GIO a alendronát na liečbu GIO. Obidve sú účinnejšie, keď je príjem vápnika a vitamínu D dostatočný. Ukázalo sa tiež, že IV liečba buď pamidronátom alebo ibandronátom obmedzuje stratu skeletu pri liečbe glukokortikoidmi,52,53 hoci ani jedna zatiaľ nie je pre túto indikáciu schválená. Je pozoruhodné, že viaceré štúdie zdokumentovali, že perorálna aj IV bisfosfonátová terapia je schopná obmedziť stratu kostnej hmoty, ktorá sa často vyskytuje buď pri transplantácii solídneho orgánu54�58 alebo pri transplantácii kostnej drene.59�62

Napokon, nedávna štúdia ukázala, že pacienti s GIO liečení teriparatidom mali väčší nárast BMD bedrovej chrbtice a menej nových vertebrálnych zlomenín ako pacienti, ktorí dostávali denne alendronát počas 18 mesiacov.63 Či má teriparatid nahradiť bisfosfonátovú liečbu ako liečbu voľba pre pacientov s preukázanou osteoporózou, ktorí dostávajú dlhodobú liečbu glukokortikoidmi, zostáva neznáma.

Osteoporóza vyvolaná nehybnosťou a iné príčiny akútnej straty kostí

Imobilizovaní pacienti, ako napríklad pacienti s nedávnym poranením miechy alebo cerebrovaskulárnou príhodou, podliehajú rýchlej strate kostí, čo vedie k podstatne zvýšenému riziku zlomenín, hyperkalcémie a často nefrolitiázy. Ukázalo sa, že perorálna (alendronát)64 a IV (pamidronát)65 bisfosfonátová terapia zmierňuje tento úbytok kostnej hmoty a znižuje biochemické markery kostnej resorpcie. Počet klinických štúdií vykonaných s použitím oboch týchto liekov však zostáva malý. Incidenciu zlomenín, mieru nefrolitiázy a dlhodobú bezpečnosť je teda potrebné určiť.

Na rozdiel od generalizovaného úbytku kostnej hmoty, ku ktorému dochádza po imobilizácii, akútny lokalizovaný periprotetický úbytok kostnej hmoty s pridruženým uvoľnením implantátu je častou komplikáciou u pacientov, ktorí podstúpia necementovanú totálnu endoprotézu bedrového kĺbu. Alendronát66 aj risedronát67 zmierňujú tento akútny periprotetický úbytok kosti proximálneho femuru, hoci dlhodobý účinok liečby bisfosfonátmi na udržanie integrity implantátu ešte nebol hlásený.

Pagetova choroba kostí

Zatiaľ čo postmenopauzálna osteoporóza je charakterizovaná generalizovaným úbytkom kostnej hmoty v dôsledku zvýšenej aktivity osteoklastov, Pagetova choroba kostí zahŕňa 1 alebo viac oblastí narušenej prestavby kosti, v ktorej je zrýchlená kostná resorpcia sprostredkovaná osteoklastmi nasledovaná nedokonalým ukladaním kostí sprostredkovaným osteoblastmi.68 Výsledná zmes zle tvarovanej tkanej a lamelárnej kosti často vedie k bolestiam, zlomeninám a vážnym deformáciám, vrátane vybočenia dlhých kostí nesúcich váhu, zväčšenia lebky alebo mnohých iných deformácií skeletu. Ako základný kameň terapie Pagetovej choroby kostí bisfosfonáty výrazne potláčajú zvýšenú kostnú resorpciu, ktorá je základom choroby, čo vo všeobecnosti vedie k normalizácii hladín alkalickej fosfatázy v sére používanej na monitorovanie aktivity choroby. Perorálne (alendronát69 a risedronát70) a IV (pamidronát71 a nedávno schválená kyselina zoledrónová72) bisfosfonáty sú všetky schválené FDA na liečbu Pagetovej choroby kostí a do značnej miery nahradili skoršie terapie schválené FDA (bisfosfonáty a kalcitonín neobsahujúce dusík) pretože ich schopnosť potláčať aktivitu osteoklastov je lepšia.

Bisfosfonáty pri malígnych ochoreniach

Mnohé rakoviny sú osteotropné a buď metastázujú do kostry (vrátane, ale nie výlučne, primárnych malignít prsníka, prostaty, pľúc alebo obličiek) alebo rastú primárne v kostnej dreni (mnohopočetný myelóm), kde tento rast často vedie k hyperkalcémii, bolesť kostí, deštrukcia kostry a patologické zlomeniny. Skelet je skutočne najčastejším miestom metastatického ochorenia a u 90 % alebo viac pacientov s pokročilou rakovinou sa vyvinú kostrové lézie.73

Rakovina prsníka

U pacientov s karcinómom prsníka metastázujúcim do kostí sa ukázalo, že liečba IV prípravkami pamidronátu,74-76 kyseliny zoledrónovej,77,78 a ibandronátu79 podstatne zmierňuje bolesť skeletu a znižuje skeletálne komplikácie. Z perorálnych bisfosfonátov obsahujúcich dusík bol iba ibandronát (podávaný v dennej dávke 50 mg) účinný na zníženie bolesti kostí a obmedzenie kostných komplikácií rakoviny prsníka.80,81

Či má užívanie bisfosfonátov doplnkovú úlohu pri liečbe žien s rakovinou prsníka, ale nie sú dôkazy o metastázach v skelete, nie je v súčasnosti známe, ale naznačuje to provokatívne zistenie, že ženy s klinicky obmedzeným operabilným karcinómom prsníka, ktoré dostávali klodronát 2 roky, mali štatisticky významné zníženie rozvoj kostných metastáz počas liečby bisfosfonátmi, ako aj zníženie celkovej úmrtnosti, keď boli sledované počas 6 rokov.82 Hoci sa liečbe bisfosfonátmi u žien, ktoré dostávali hormonálnu liečbu rakoviny prsníka, venovala menšia pozornosť, dôležitá úloha obmedzenia kostného obratu na zachovanie integrity skeletu (najmä u premenopauzálnych žien, u ktorých bol zavedený farmakologický deficit estrogénu) sa nedávno ocenilo.83 Optimálne stratégie manažmentu bisfosfonátov zodpovedajúce mnohým dostupným farmakologickým režimom ablácie ovárií je potrebné určiť, hoci kyselina zoledrónová ( Nedávno sa preukázalo, že 4 mg IV podávané každých 6 mesiacov)84 zabraňuje úbytku kostnej hmoty u premenopauzálnych žien, ktoré dostávajú endokrinnú liečbu rakoviny prsníka citlivej na hormóny. Podobne u žien po menopauze s včasným hormonálne závislým karcinómom prsníka sa nedávno ukázalo, že týždenný perorálny risedronát zabraňuje strate kostnej hmoty u tých, ktorí dostávali liečbu inhibítormi aromatázy.85

Rakovina prostaty

Rakovina prsníka je charakterizovaná osteolytickými léziami, ale skeletálne metastázy z rakoviny prostaty boli opísané ako osteoblastické. Nedávno sa zistila úloha zvýšenej kostnej resorpcie pri metastatickom karcinóme prostaty.86 Spomedzi bisfosfonátov sa dokázalo, že iba kyselina zoledrónová znižuje udalosti súvisiace s kostrovou kosťou u mužov s hormonálne refraktérnym karcinómom prostaty,87,88 s absolútnym znížením rizika 11 % po 2 rokoch v porovnaní s placebom.

Rovnako ako u žien, ktoré podstúpili chemickú hormonálnu abláciu, muži s rakovinou prostaty reagujúcou na hormóny, ktorí dostávajú terapiu deprivácie androgénov, môžu mať prospech z rozumného užívania bisfosfonátov. Zatiaľ čo IV liečba pamidronátom zabránila úbytku kostnej hmoty v bedrovom kĺbe a chrbtici u mužov s nemetastatickým karcinómom prostaty, ktorí dostávali terapiu agonistami hormónu uvoľňujúceho gonadotropín,89 nedávno sa preukázalo, že jedna ročná dávka IV kyseliny zoledrónovej vedie k nárastu chrbtice aj bedrového kĺbu BMD (skôr ako poklesy pozorované u pacientov, ktorí dostávali placebo). Tieto výsledky demonštrujú, že ročná IV liečba bisfosfonátmi môže byť užitočným doplnkom na udržanie integrity kostry u mužov s nedostatkom androgénu90 a sú podobné výsledkom získaným s častejším dávkovacím rozvrhom.91 Nedávno sa tiež ukázalo, že perorálny risedronát v dennej dávke 2.5 mg aby sa zabránilo strate BMD v bedrovom kĺbe a bolo spojené so 4.9 % zvýšením v driekovej chrbtici.92

Viacnásobný myelóm

Pri mnohopočetnom myelóme vedie klonálna proliferácia malígnych plazmatických buniek v dutine kostnej drene k osteolýze a deštrukcii skeletu, čo predstavuje veľkú časť morbidity spojenej s ochorením. Viaceré štúdie ukázali, že pamidronát aj kyselina zoledrónová majú dôležitú paliatívnu úlohu pri znižovaní výskytu hyperkalcémie a udalostí súvisiacich s kostnými tkanivami spojenými s myelómom,93�95 čím sa IV bisfosfonáty zaradili do centra súčasných terapií na prevenciu a liečbu súvisiace s myelómom. ochorenie kostí. V súčasnosti žiadne údaje nepodporujú liečbu bisfosfonátmi u pacientov s tlejúcim myelómom, myelómom bez pridruženého ochorenia kostí alebo monoklonálnou gamapatiou neurčitého významu, ani sa neodporúča liečba perorálnymi bisfosfonátmi na zvládnutie ochorenia skeletu súvisiaceho s myelómom.

Vzhľadom na to, že pacienti s mnohopočetným myelómom majú najvyšší výskyt ONJ spomedzi všetkých onkologických pacientov liečených bisfosfonátmi, výber bisfosfonátov, dávkovanie a trvanie liečby boli stredobodom rozsiahlej diskusie, ktorá sa kumulovala v usmerneniach pre klinickú prax od Americkej spoločnosti klinických Onkológia96 a nedávno aj konsenzuálne vyhlásenie Mayo Clinic Myeloma Group97 na základe komplexného prehľadu vyvíjajúcej sa literatúry. V konsenzuálnom vyhlásení Mayo sa uprednostňovala mesačná infúzia pamidronátu (pre vnímané vyššie riziko ONJ u pacientov užívajúcich kyselinu zoledrónovú), s prerušením po 2 rokoch, ak pacienti dosiahnu remisiu a nepotrebujú ďalšiu liečbu myelómu. Ak je stále potrebná aktívna liečba, s pamidronátom možno pokračovať v zníženej schéme každé 3 mesiace. Hoci Medzinárodná pracovná skupina pre myelóm vo všeobecnosti súhlasila s konsenzuálnym vyhlásením Mayo, skupina navrhla, že liečba pamidronátom by sa mohla prerušiť po 1 roku klinickej remisie pacienta a že znížená dávkovacia schéma nebola indikovaná.98 Hoci teda bisfosfonáty zostávajú Dôležitým aspektom farmakologického prístupu k myelómovej kostnej chorobe zostávajú otázky týkajúce sa ich optimálneho použitia.

Iné zhubné nádory

Ukázalo sa, že použitie bisfosfonátov pri iných malignitách, ktoré menej často metastázujú do kostí, ako je karcinóm obličkových buniek, spomaľuje nástup a progresiu ochorenia skeletu,99 čo naznačuje, že pacienti s klinickými stavmi, o ktorých sa menej často predpokladá, že postihujú skelet, môžu tiež profitovať z bisfosfonátov terapiu. V súčasnosti však obmedzené údaje podporujú rutinné používanie liečby bisfosfonátmi pri iných malignitách.

Bisfosfonátová terapia pre deti

Aj keď sa bisfosfonáty najviac používajú u dospelých, v poslednom desaťročí sa stali základom liečby OI, dedičnej kostrovej poruchy charakterizovanej podstatne zníženou kostnou hmotou a závažnou krehkosťou, ktorá je zvyčajne výsledkom mutácií v génoch pre kolagén typu I. Najúspešnejšie sa použil režim cyklického IV pamidronátu vyvinutý spoločnosťou Glorieux100 (podávaný v 3-dňových cykloch každé 2 až 4 mesiace s ročnou dávkou 9 mg/kg), čo viedlo k 88 % zvýšeniu hrúbky kôry, čo je 46 % zvýšenie objemu trabekulárnej kosti101 a podstatné zlepšenie funkčného stavu. Nedávno niekoľko štúdií preukázalo, že perorálny alendronát môže tiež viesť k podstatnému zvýšeniu BMD a môže obmedziť zlomeniny pri OI postihujúce deti.102�104 Hoci presný mechanizmus, ktorým bisfosfonáty obmedzujú zlomeniny pri OI, nie je známy, histomorfometrické analýzy vzoriek kostnej biopsie od pacientov s OI vykazujú zvýšenú mieru kostnej premeny v dôsledku zvýšenej aktivity osteoklastov v porovnaní s aktivitou osteoblastov, čo vedie k celkovej strate kosti s každým cyklom remodelácie.105 Špecifickou inhibíciou kostnej resorpcie sprostredkovanej osteoklastmi bisfosfonáty pravdepodobne umožňujú osteoblastom tvoriacim kosť viac času na podporu tvorby kostí, aj keď v prostredí abnormálnej kolagénovej matrice. Histomorfometrické analýzy bioptických vzoriek z hrebeňa bedrovej kosti od pacientov s OI, ktorí dostávali liečbu pamidronátom, skutočne preukázali zvýšenú hrúbku kortikálnej kôry a počet trabekúl, ale žiadne zvýšenie hrúbky trabekuly.101,106

Hoci je liečba bisfosfonátmi dobre zavedená pre OI u detí, údaje sú obmedzené o účinnosti a riziku poškodenia, keď sa bisfosfonáty používajú u detí s osteoporózou sekundárne po chronickom ochorení (ako je cystická fibróza, juvenilná reumatoidná artritída alebo mentálna anorexia) alebo u detí ktorí utrpeli vážne popáleniny. Nedávny systematický prehľad liečby bisfosfonátmi u detí a dospievajúcich so sekundárnou osteoporózou dospel k záveru, že je k dispozícii príliš málo dôkazov na podporu bisfosfonátov ako štandardnej liečby, hoci sa zdá, že liečba trvajúca 3 roky alebo menej je dobre tolerovaná.107 Vyžadujú sa dobre zostavené štúdie vypracovať jasné usmernenia na diagnostiku a liečbu všetkých foriem osteoporózy u detí.108

Napokon, vzhľadom na dlhý skeletálny polčas bisfosfonátov a dôkaz, že pamidronát možno nájsť vo vzorkách moču až 8 rokov po podaní,109 je potrebná opatrnosť pri zvažovaní liečby bisfosfonátmi u dospievajúcich alebo mladých dievčat, ktoré dosiahnu reprodukčnú zrelosť v priebehu desiatich rokov liečby. V súčasnosti len obmedzené neoficiálne údaje hodnotili bezpečnosť dlhodobej liečby pamidronátom110 alebo iným bisfosfonátom počas vývoja plodu.

Bisfosfonáty sa v klinickej praxi využívajú na liečbu osteoporózy, Pagetovej choroby kostí, kostných metastáz, mnohopočetného myelómu a iných zdravotných problémov s krehkými kosťami. Hoci sa bisfosfonáty odporúčajú ako jedna z prvých línií liečby postmenopauzálnej osteoporózy, výskumné štúdie už predtým diskutovali o nežiaducich účinkoch tejto triedy liekov/liekov. Je nevyhnutné, aby sa pacienti porozprávali so svojím zdravotníckym pracovníkom o možnostiach liečby ich zranení a/alebo stavov.

Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

Klinické obavy spojené s bisfosfonátovou terapiou

Osteonekróza čeľuste

Spomedzi potenciálnych nežiaducich klinických udalostí spojených s užívaním bisfosfonátov sa žiadnej nevenovala väčšia pozornosť ako ONJ. Ako zhodnotili Woo et al,111 takmer všetky prípady ONJ (94 %) boli opísané u pacientov, ktorí dostávali vysoké dávky IV bisfosfonátov (predovšetkým kyselina zoledrónová a pamidronát) na onkologické stavy. Prevalencia u pacientov s myelómom sa pohybovala od 7 % do 10 %, zatiaľ čo ONJ sa vyvinul až u 4 % pacientov s rakovinou prsníka. rok a potom každé 111,112 mesiace, sa preukázalo zníženie výskytu ONJ v porovnaní s mesačnými infúziami bisfosfonátov.1

Zatiaľ čo incidencia ONJ sa odhaduje na 1 až 10 na 100 onkologických pacientov, zdá sa, že riziko ONJ je podstatne nižšie u pacientov, ktorí dostávajú perorálnu liečbu osteoporózy bisfosfonátmi, s odhadovaným výskytom približne 1 z 10,000 1 až 100,000 zo 114 115,116 liečených pacientov rokov, hoci tento odhad je založený na neúplných údajoch.117 Zdá sa, že súvisiacimi rizikovými faktormi sú zlá ústna hygiena, anamnéza zubných zákrokov alebo používania zubných protéz a dlhodobé vystavenie vysokým dávkam IV bisfosfonátov.118 Či súbežná chemoterapia alebo užívanie glukokortikoidov vedie k zvýšené riziko ONJ nie je známe.XNUMX Po zavedení je starostlivosť o ONJ do značnej miery podporná, s antiseptickými ústnymi výplachmi, antibiotikami a obmedzeným chirurgickým debridementom podľa potreby, čo vo väčšine prípadov vedie k vyliečeniu.XNUMX Hoci usmernenia založené na dôkazoch v súčasnosti neboli vypracované zistený pre každú jednotlivú malignitu alebo bisfosfonáty, starostlivá pozornosť venovaná dentálnej hygiene vrátane vyšetrenia ústnej dutiny Je pravdepodobné, že prvoradé budú aktívne alebo očakávané problémy so zubami, a to tak pred začatím liečby bisfosfonátmi, ako aj počas liečby.

Hoci užívanie bisfosfonátov a rozvoj ONJ boli dočasne spojené, príčinná súvislosť nebola identifikovaná. Takže napriek narastajúcej vedeckej literatúre, ktorá sa vyvinula odvtedy, čo bola v roku 2003,119 prvýkrát hlásená súvislosť medzi terapiou bisfosfonátmi a ONJ,8 zostáva veľa základných otázok nezodpovedaných. Ako prvý krok v tomto procese pracovná skupina zvolaná Americkou spoločnosťou pre výskum kostí a minerálov nedávno poskytla štandardizovanú definíciu ONJ ako prítomnosť odhalenej kosti v maxilofaciálnej oblasti, ktorá sa nezahojí do 114 týždňov po identifikácii zdravotným stavom. ošetrovateľa.XNUMX Vzhľadom na súčasný nedostatok informácií o skutočnej incidencii, rizikových faktoroch a klinickom prístupe k prevencii a liečbe sú potrebné predklinické základné štúdie a štúdie na zvieratách, ako aj dobre navrhnuté klinické štúdie, aby bolo možné identifikovať pacientov so zvýšeným riziko rozvoja ONJ a lepšie pochopiť súvislosť medzi liečbou bisfosfonátmi a ONJ.

Predsieňová fibrilácia

Okrem obáv o ONJ je ďalšou obavou z liečby bisfosfonátmi, ktorá sa nedávno objavila, fibrilácia predsiení. V štúdii HORIZON Pivotal Fracture Trial, v ktorej boli pacienti každoročne liečení IV kyselinou zoledrónovou, bol zaznamenaný štatisticky významný nárast výskytu závažnej fibrilácie predsiení (definovanej ako udalosti vedúce k hospitalizácii alebo invalidite alebo posúdené ako život ohrozujúce).14 Etiológia tejto elektrofyziologickej abnormality nie je známa. Či sú iné bisfosfonátové prípravky spojené so zvýšeným výskytom fibrilácie predsiení, nie je v súčasnosti známe, ale nedávna post hoc analýza údajov z pivotných štúdií o intervencii pri zlomeninách120 az veľkej populačnej štúdie prípadovo-kontrolnej kontroly121 naznačuje koreláciu medzi podávaním alendronátu a mierne zvýšeným výskyt fibrilácie predsiení, hoci väčšia populačná štúdia prípadov a kontrol nepreukázala žiadne dôkazy o zvýšenom riziku fibrilácie predsiení alebo flutteru pri užívaní alendronátu.122 Doteraz sa nezdá, že by sa obavy z fibrilácie predsiení vzťahovali na pacientov užívajúcich risedronát123 zvýšená miera fibrilácie predsiení sa nepozorovala ani v štúdii HORIZON Recurrent Fracture Trial, v ktorej pacienti dostávali IV kyselinu zoledrónovú po zlomenine bedra.38 Je zrejmé, že je opodstatnených viac štúdií skúmajúcich potenciálny vzťah medzi užívaním bisfosfonátov a fibriláciou predsiení, ako aj cielené diskusie medzi klinickými lekármi a pacientmi s liečbou bisfosfonátmi alebo sa o jej začatí uvažuje.

Nadmerné potlačenie obratu kostí

Pretože bisfosfonáty inhibujú aktivitu osteoklastov, existuje určitá obava, že predĺžená liečba bisfosfonátmi vedie k „zmrznutiu kosti“, ktorá je charakterizovaná nadmerným potlačením prestavby kosti, zhoršenou schopnosťou opraviť mikrofraktúry skeletu a zvýšenou krehkosťou skeletu. Hoci sa u psov liečených vysokými dávkami bisfosfonátov124 zistil zvýšený výskyt mikrofraktúr, nezdá sa, že by toto zistenie bolo bežné u postmenopauzálnych žien s osteoporózou liečených buď perorálnou alebo IV bisfosfonátovou terapiou,22,125 hoci v ojedinelých prípadoch došlo k závažnému potlačeniu kostného obratu a boli hlásené pridružené zlomeniny.126,127 Optimálne trvanie bisfosfonátovej liečby postmenopauzálnej osteoporózy a takmer všetkých ostatných stavov, na ktoré sa používajú bisfosfonáty, však zostáva nejasné.

hypokalciémia

Hypokalciémia po podaní bisfosfonátov najčastejšie nasleduje po IV infúzii a môže sa vyskytnúť u pacientov s vysokou mierou kostnej resorpcie sprostredkovanej osteoklastmi (ako napríklad u pacientov s Pagetovou chorobou kostí128 alebo značnou záťažou skeletálnych nádorov129), predtým nerozpoznaným hypoparatyreoidizmom,130 poruchou funkcie obličiek , alebo hypovitaminóza D pred liečbou.131 Liečba je prevažne podporná, pričom sa podľa potreby používajú doplnky vápnika a vitamínu D.

Akútna zápalová odpoveď

Približne u 10 % až 30 % pacientov, ktorí dostávajú svoju prvú infúziu bisfosfonátov s obsahom dusíka, sa vyskytne reakcia akútnej fázy, najčastejšie charakterizovaná prechodnou pyrexiou s pridruženými myalgiami, artralgiami, bolesťami hlavy a symptómami podobnými chrípke. Táto rýchlosť klesá o viac ako polovicu s každou ďalšou infúziou, takže rýchlosť 2.8 % bola zistená po tretej infúzii v štúdii HORIZON.14 Predpokladá sa, že odpoveď akútnej fázy je výsledkom produkcie prozápalových cytokínov periférnou krvou ?? T bunky.132 Predbežná liečba antagonistami histamínových receptorov alebo antipyretikami môže znížiť výskyt a závažnosť symptómov u citlivých pacientov. Príležitostne sú prospešné kortikosteroidy.

Relatívne zriedkavý nežiaduci účinok liečby bisfosfonátmi, o ktorom by si lekári mali byť vedomí, je zápal oka (konjunktivitída, uveitída, episkleritída a skleritída). Zistilo sa, že táto komplikácia sa vyskytuje pri perorálnej aj IV bisfosfonátovej terapii. V doteraz najväčšej retrospektívnej štúdii sa zistila incidencia približne 0.1 % u pacientov liečených perorálnym risedronátom.133 Našťastie očné symptómy zvyčajne ustúpia v priebehu niekoľkých týždňov po vysadení bisfosfonátov.

Ťažká muskuloskeletálna bolesť

Hoci všetky perorálne a IV bisfosfonátové prípravky uvádzajú muskuloskeletálnu bolesť ako potenciálny nežiaduci účinok vo svojich informáciách o predpisovaní, americká FDA nedávno vydala varovanie, v ktorom zdôraznila možnosť ťažkej, zneschopňujúcej muskuloskeletálnej bolesti, ktorá sa môže vyskytnúť kedykoľvek po začatí liečby bisfosfonátmi.134 silná muskuloskeletálna bolesť bola odlišná od reakcie akútnej fázy opísanej vyššie. Menej ako 120 prípadov bolo hlásených do konca roku 2002 pre alendronát a celkovo do polovice roku 2003 pre risedronát.135 V súčasnosti nie sú známe rizikové faktory ani výskyt tohto nežiaduceho účinku.

Ďalšie potenciálne komplikácie bisfosfonátovej terapie

Iné komplikácie spojené s použitím perorálnych a IV bisfosfonátových terapií sú dobre známe. Pri liečbe perorálnymi bisfosfonátmi sa môže vyskytnúť podráždenie a erózia pažeráka, najmä u pacientov so známou gastroezofageálnou refluxnou chorobou alebo striktúrou pažeráka. Prísne udržiavanie vzpriamenej polohy po dobu 30 až 60 minút po požití s ​​plným pohárom vody, v závislosti od perorálneho bisfosfonátu, a používanie týždenných, nie denných prípravkov, pravdepodobne znížia riziko nežiaducich účinkov. Pre pacientov, ktorí nie sú schopní tolerovať perorálne bisfosfonáty, sú IV prípravky (ako bolo uvedené vyššie) teraz schválené FDA a nie sú spojené s gastroezofageálnym podráždením.

Dávky bisfosfonátov a rýchlosť infúzie sa majú upraviť u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou renálnou insuficienciou. Ak sa bisfosfonáty používajú u pacientov s hodnotami klírensu kreatínu nižšími ako 30 ml/min, musia sa používať opatrne. Najmä u pacientov, ktorí dostávajú IV prípravky, môžu bisfosfonáty viesť k rýchlemu zhoršeniu funkcie obličiek,136,137 pravdepodobne kvôli ich lokálnej akumulácii v obličkách. U pacientov s renálnou insuficienciou, ktorí dostávajú IV bisfosfonátovú liečbu, sa má pred podaním lieku aj po ňom stanoviť funkcia obličiek. U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek perorálne bisfosfonáty zriedkavo vedú k ďalšiemu zhoršeniu funkcie obličiek, pravdepodobne pre ich slabú absorpciu cez gastrointestinálny trakt, a teda obmedzenú krátkodobú biologickú dostupnosť.

Nevyriešené otázky

Bisfosfonáty sa používali a naďalej používajú pri iných ochoreniach bez indikácie na liečbu schválenej FDA. Ako bolo uvedené, tieto zahŕňajú rôzne pediatrické populácie s nízkou kostnou hmotou, zlomeninami a dlhotrvajúcou nehybnosťou. Mnoho zdravých premenopauzálnych žien s rádiografickou osteopéniou alebo osteoporózou bez zlomenín a postmenopauzálnych žien s osteopéniou, ale bez zlomenín, teraz dostáva bisfosfonátovú liečbu. Kým sa ďalšie štúdie nezaoberajú týmito dôležitými klinickými otázkami, je dôležité týmto pacientom povedať, že v súčasnosti nemáme dostatok údajov z dobre kontrolovaných klinických štúdií, aby sme určili buď prínosy alebo riziká vyplývajúce z týchto farmakologických intervencií.

Úloha vápnika a vitamínu D

Napriek dobrým úmyslom mnohých lekárov obmedziť zlomeniny u svojich pacientov nasadením liečby bisfosfonátmi, často sa prehliada dôležitosť zabezpečenia dostatočného príjmu vitamínu D a vápnika pred začatím liečby bisfosfonátmi aj po ňom. Hypovitaminóza D je bežná u mnohých populácií pacientov, ktorým je tiež predpísaná liečba bisfosfonátmi, a je obzvlášť častá u starších pacientov, ktorí sú často obmedzení slnečným žiarením, zníženým príjmom potravy alebo určitým poškodením obličiek. Tento nedostatok alebo nedostatok vitamínu D obmedzuje absorpciu vápnika v potrave, čo vedie k sekundárnej hyperparatyreóze a strate kostného vápnika na udržanie normokalcémie. V súlade s tým u starších žien s osteoporózou pretrvávajúca sekundárna hyperparatyreóza oslabila zvýšenie BMD v lumbálnej chrbtici v reakcii na týždenný alendronát. ng/ml (138 nmol/l) alebo viac sa všeobecne považuje za adekvátne; K intoxikácii vitamínom D dochádza len vtedy, keď sú hladiny vyššie ako 25 ng/ml (30 nmol/L).75 Kompletnejší prehľad o úlohe vitamínu D pri udržiavaní zdravia kostry a odporúčania týkajúce sa náhrady vitamínu D nájdete v výborná nedávna recenzia od Holicka.150

Aj keď sa usmernenia na udržanie optimálnych hladín vitamínu D podstatne zmenili, pretože si uvedomujeme, že nedostatok a nedostatok vitamínu D postihuje oveľa väčšiu časť populácie, ako sa predtým uznávalo, odporúčania pre optimálny príjem vápnika sa odkedy sa nimi zaoberali odborníci, zmenili len mierne. panel zvolaný National Institutes of Health v roku 1994.140 Panel dospel k záveru, že optimálny príjem vápnika sa odhaduje na 1000 mg/deň pre premenopauzálne aj postmenopauzálne ženy, ktoré dostávajú estrogénovú substitučnú liečbu a 1500 mg/d pre ženy po menopauze, ktoré nedostávajú estrogén. Odhaduje sa, že muži mladší ako 65 rokov potrebujú 1000 65 mg/deň vápnika a muži starší ako 1500 rokov potrebujú 140 1000 mg/d.50 Najnovšie odporúčania Národnej nadácie pre osteoporózu navrhli príjem vápnika 1200 50 mg/d pre oboch mužov. a ženy mladšie ako 141 rokov, so zvýšením na 142 mg/deň od veku 140,142 rokov ďalej.XNUMX Tieto odporúčania sú v súlade s odporúčaniami Rady pre výživu a výživu Lekárskeho inštitútu.XNUMX Ďalšie odporúčania pre príjem vápnika u detí sú podrobne uvedené v smerniciach National Institutes of Health a Institute of Medicine.XNUMX

záver

Od svojho uvedenia do klinickej praxe bisfosfonáty zmenili klinickú starostlivosť o rad kostných porúch charakterizovaných nadmernou kostnou resorpciou sprostredkovanou osteoklastmi. V súlade s tým, informované a rozumné používanie bisfosfonátov poskytuje jasný klinický prínos pre starostlivo vybraných pacientov, ktorý prevyšuje riziká spojené s užívaním bisfosfonátov. Udržiavanie dostatočného príjmu vápnika a vitamínu D je kľúčové pre všetkých pacientov liečených bisfosfonátmi.

Poďakovanie

Ďakujeme Jamesovi M. Petersonovi za pomoc s údajmi.

Príprava tohto článku bola podporená cenou Mayo Career Development Award pre Dr. Drakea.

Dr. Khosla získal podporu výskumu od spoločnosti Procter & Gamble a pôsobil v poradnej rade spoločnosti Novartis.

glosár

• ATP - adenozín trifosfát
• BMD – minerálna hustota kostí
• DXA – dvojenergetická röntgenová absorpciometria
• FDA – Food and Drug Administration
• GIO – glukokortikoidmi indukovaná osteoporóza
• HORIZONT – Zdravotné výsledky a znížený výskyt kyseliny zoledrónovej raz ročne
• IV – intravenózne
• OI – osteogenesis imperfecta
• ONJ – osteonekróza čeľuste
• PPi – anorganický pyrofosfát
• PTH – parathormón
• WHI – Iniciatíva pre zdravie žien

poznámky pod čiarou

Jednotlivé dotlače tohto článku nie sú k dispozícii.

Podľa vyššie uvedeného článku, hoci využitie bisfosfonátov v klinickej praxi poskytuje zdravotníckym pracovníkom nové možnosti liečby porúch skeletu, stále sú potrebné ďalšie výskumné štúdie. Informácie, na ktoré sa odkazuje od Národného centra pre biotechnologické informácie (NCBI).�Rozsah našich informácií je obmedzený na chiroprax, ako aj na poranenia a stavy chrbtice. Ak chcete prediskutovať túto tému, neváhajte sa opýtať Dr. Jimeneza alebo nás kontaktujte na adrese�915-850-0900 .

Kurátorom je Dr. Alex Jimenez

 

Ďalšie témy: Akútna bolesť chrbta

Bolesti chrbta�je jednou z najčastejších príčin invalidity a vymeškaných dní v práci na celom svete. Bolesť chrbta je druhým najčastejším dôvodom návštevy lekára, prevyšujú ju iba infekcie horných dýchacích ciest. Približne 80 percent populácie aspoň raz za život zažije bolesť chrbta. Chrbtica je komplexná štruktúra pozostávajúca z kostí, kĺbov, väzov a svalov, okrem iných mäkkých tkanív. Z tohto dôvodu môžu zranenia a/alebo zhoršené stavy, ako naprherné disky, môže nakoniec viesť k príznakom bolesti chrbta. Športové zranenia alebo zranenia pri automobilových nehodách sú často najčastejšou príčinou bolesti chrbta, niekedy však môžu mať aj tie najjednoduchšie pohyby bolestivé následky. Našťastie alternatívne možnosti liečby, ako je chiropraktická starostlivosť, môžu pomôcť zmierniť bolesť chrbta pomocou úprav chrbtice a manuálnych manipulácií, čo v konečnom dôsledku zlepšuje úľavu od bolesti.

 

EXTRA DÔLEŽITÁ TÉMA: Chiropraxe liečba bolesti bedrového kĺbu