Nrf2 podporuje aktiváciu skupiny antioxidačných a detoxikačných enzýmov a génov, ktoré chránia ľudský organizmus pred účinkami zdravotných problémov spojených so zvýšenou úrovňou oxidačného stresu, ako je Alzheimerova choroba. Ukázalo sa, že rôzne prírodné látky aktivujú dráhu Nrf2, ktorá môže pomôcť zvládnuť symptómy neurodegeneratívnych ochorení. Účelom nižšie uvedeného článku je diskutovať o kľúčovej úlohe Nrf2 spôsobenej chronickým zápalom.
Obsah
Zápal je najčastejšou črtou mnohých chronických ochorení a komplikácií, pričom zohráva rozhodujúcu úlohu v karcinogenéze. Niekoľko štúdií preukázalo, že Nrf2 prispieva k protizápalovému procesu organizovaním náboru zápalových buniek a reguláciou génovej expresie prostredníctvom prvku antioxidačnej odozvy (ARE). Signálna dráha Keap1 (Kelch-like ECH-asociated protein)/Nrf2 (NF-E2 p45-related factor 2)/ARE hlavne reguluje protizápalovú génovú expresiu a inhibuje progresiu zápalu. Preto sa identifikácia nových protizápalových fytochemikálií závislých od Nrf2 stala kľúčovým bodom pri objavovaní liekov. V tomto prehľade diskutujeme o členoch signálnej dráhy Keap1/Nrf2/ARE a jej downstream génoch, účinkoch tejto dráhy na zvieracie modely zápalových ochorení a o presluchoch s dráhou NF-kB. Okrem toho diskutujeme aj o regulácii zápalu NLRP3 pomocou Nrf2. Okrem toho sumarizujeme súčasný scenár vývoja protizápalových fytochemikálií a ďalších, ktoré sprostredkovávajú signálnu dráhu Nrf2/ARE.
Kľúčové slová: Nrf2, Keap1, ARE, Zápal, Oxidačný stres, Fytochemikálie
Sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443916302861#t0005
Zápal je komplexný proces, ku ktorému dochádza, keď sú tkanivá infikované alebo poškodené škodlivými stimulmi, ako sú patogény, poškodenie alebo dráždivé látky. Na tejto ochrannej reakcii sa podieľajú imunitné bunky, krvné cievy a molekulárne mediátory [1]. Zápal je tiež patologický jav spojený s rôznymi chorobnými stavmi vyvolanými najmä fyzikálnymi, chemickými, biologickými a psychologickými faktormi. Cieľom zápalu je obmedziť a odstrániť príčiny bunkového poškodenia, vyčistiť a/alebo absorbovať nekrotické bunky a tkanivá a iniciovať opravu tkaniva. Rozlišujú sa dve odlišné formy zápalu: akútny a chronický. Akútny zápal je samoobmedzujúci a prospešný pre hostiteľa, ale dlhotrvajúci chronický zápal je bežnou črtou mnohých chronických ochorení a komplikácií. Priama infiltrácia mnohými mononukleárnymi imunitnými bunkami, ako sú monocyty, makrofágy, lymfocyty a plazmatické bunky, ako aj produkcia zápalových cytokínov vedú k chronickému zápalu. Uznáva sa, že chronický zápal hrá rozhodujúcu úlohu v karcinogenéze [2]. Vo všeobecnosti sa pri normálnom zápalovom procese vzájomne ovplyvňujú prozápalové aj protizápalové signálne dráhy.
Pri patologickom zápalovom procese sa najskôr aktivujú žírne bunky, monocyty, makrofágy, lymfocyty a iné imunitné bunky. Potom sa bunky privedú na miesto poškodenia, čo vedie k vytvoreniu reaktívnych foriem kyslíka (ROS), ktoré poškodzujú makromolekuly vrátane DNA. Súčasne tieto zápalové bunky tiež produkujú veľké množstvo zápalových mediátorov, ako sú cytokíny, chemokíny a prostaglandíny. Tieto mediátory ďalej získavajú makrofágy na lokalizované miesta zápalu a priamo aktivujú viaceré kaskády prenosu signálu a transkripčné faktory spojené so zápalom. Signálne dráhy NF-KB (jadrový faktor kappa B), MAPK (mitogénom aktivovaná proteínkináza) a JAK (janus kináza)-STAT (prevodníky signálu a aktivátory transkripcie) sa podieľajú na vývoji klasickej dráhy zápalu [3], [4], [5]. Predchádzajúce štúdie odhalili, že transkripčný faktor Nrf2 (NF-E2 faktor 45 súvisiaci s p2) reguluje expresiu detoxikačných enzýmov fázy II vrátane NADPH, NAD(P)H chinónoxidoreduktázy 1, glutatiónperoxidázy, feritínu, hemoxygenázy-1 (HO -1) a antioxidačné gény, ktoré svojimi protizápalovými účinkami chránia bunky pred rôznymi poraneniami, a tak ovplyvňujú priebeh ochorenia [6], [7], [8].
Vzhľadom na tieto pozoruhodné zistenia, vývoj cielených terapeutických liekov na zápalové ochorenia prostredníctvom signálnych dráh pritiahol v posledných rokoch veľký záujem. V tomto prehľade sumarizujeme výskum signálnej dráhy Keap1 (Kelch-like ECH related protein)/Nrf2 (NF-E2 p45-related factor 2)/ARE (antioxidačná odozva element) signálnej dráhy pri zápale.
Nrf2 patrí do podrodiny Cap �n� Collar (CNC) a zahŕňa sedem funkčných domén Neh (homológia Nrf2-ECH) 1 až Neh7 [9], [10]. Neh1 je doména CNC-bZIP, ktorá umožňuje Nrf2 heterodimerizovať s malým muskuloaponeurotickým fibrosarkómovým (Maf) proteínom, DNA a ďalšími transkripčnými partnermi, ako aj vytvárať jadrový komplex s enzýmom konjugujúcim ubikvitín UbcM2 [11], [12]. Neh2 obsahuje dva dôležité motívy známe ako DLG a ETGE, ktoré sú nevyhnutné pre interakciu medzi Nrf2 a jeho negatívnym regulátorom Keap1 [13], [14].
Keap1 je substrátový adaptér pre E3 ubikvitín ligázu na báze cullinu, ktorý za normálnych podmienok inhibuje transkripčnú aktivitu Nrf2 prostredníctvom ubikvitinácie a proteazomálnej degradácie [15], [16], [17]. Domény KELCH homodiméru Keap1 sa viažu na motívy DLG a ETGE domény Nrf2-Neh2 v cytosóle, kde ETGE pôsobí ako pánt s vyššou afinitou a DLG pôsobí ako latch [18]. Pri oxidačnom strese alebo po vystavení aktivátorom Nrf2 sa Nrf2 disociuje z väzby Keap1 v dôsledku tiolovej modifikácie cysteínových zvyškov Keap1, čo v konečnom dôsledku zabraňuje ubikvitinácii Nrf2 a proteazomálnej degradácii [19]. Potom sa Nrf2 translokuje do jadra, heterodimerizuje sa s malými proteínmi Maf a transaktivuje ARE batériu génov (obr. 1A). Karboxy-koniec Neh3 pôsobí ako transaktivačná doména prostredníctvom interakcie s transkripčným koaktivátorom známym ako CHD6 (chromo-ATPáza/helikáza DNA viažuci proteín) [20]. Neh4 a Neh5 tiež pôsobia ako transaktivačné domény, ale viažu sa na iný transkripčný koaktivátor známy ako CBP (cAMP-response-element-binding protein-binding protein) [21]. Okrem toho Neh4 a Neh5 interagujú s jadrovým kofaktorom RAC3/AIB1/SRC-3, čo vedie k zvýšenej expresii génu ARE zacieleného na Nrf2 [22]. Neh5 má nukleárny exportný signál citlivý na redox, ktorý je rozhodujúci pre reguláciu a bunkovú lokalizáciu Nrf2 [23].
Nové dôkazy odhalili nový mechanizmus regulácie Nrf2, ktorý je nezávislý od Keap1. Neh6 doména Nrf2 bohatá na serín hrá kľúčovú úlohu v tejto regulácii tým, že sa viaže so svojimi dvoma motívmi (DSGIS a DSAPGS) na proteín obsahujúci repetíciu a-transducínu (a-TrCP) [24]. ?-TrCP je substrátový receptor pre komplex ubikvitín ligázy Skp1�Cul1�Rbx1/Roc1, ktorý sa zameriava na Nrf2 na ubikvitináciu a proteazomálnu degradáciu. Glykogénsyntáza kináza-3 je kľúčovým proteínom zapojeným do stabilizácie a regulácie Nrf1 nezávislej od Keap2; fosforyluje Nrf2 v doméne Neh6, aby sa uľahčilo rozpoznanie Nrf2 pomocou a-TrCP a následná degradácia proteínu [25] (obr. 1B).
Ďalšia línia dôkazov odhalila nekanonickú dráhu aktivácie Nrf62 závislej od p2, v ktorej p62 sekvestruje Keap1 k autofagickej degradácii, ktorá nakoniec vedie k stabilizácii Nrf2 a transaktivácii génov závislých od Nrf2 [26], [27], [ 28], [29] (obr. 1C).
Hromadné dôkazy naznačujú, že niekoľko miRNA hrá dôležitú úlohu v regulácii aktivity Nrf2 [30]. Sangokoya a kol. [31] preukázali, že miR-144 priamo znižuje aktivitu Nrf2 v lymfoblastovej bunkovej línii K562, primárnych ľudských erytroidných progenitorových bunkách a retikulocytoch kosáčikovitej anémie. Ďalšia zaujímavá štúdia na ľudských epiteliálnych bunkách prsníka preukázala, že miR-28 inhibuje Nrf2 prostredníctvom mechanizmu nezávislého od Keap1 [32]. Podobne miRNA ako miR-153, miR-27a, miR-142-5p a miR144 downregulujú expresiu Nrf2 v neurónovej bunkovej línii SH-SY5Y [33]. Singh a kol. [34] preukázali, že ektopická expresia miR-93 znižuje expresiu génov regulovaných Nrf2 v modeli karcinogenézy prsníka u potkanov indukovanom 17p-estradiolom (E2).
Nedávny objav z nášho laboratória identifikoval endogénny inhibítor Nrf2 známy ako retinoický X receptor alfa (RXR?). RXR? je jadrový receptor, interaguje s doménou Neh7 Nrf2 (aminokyselinové zvyšky 209-316) prostredníctvom svojej DNA-väzbovej domény (DBD) a špecificky inhibuje aktivitu Nrf2 v jadre. Okrem toho sa uvádza, že endogénnymi inhibítormi aktivity Nrf2 sú aj iné jadrové receptory, ako je receptor-a aktivovaný peroxizómovým proliferátorom, ERp, receptor-a súvisiaci s estrogénom a glukokortikoidné receptory [9], [10].
HO-1 je indukovateľná izoforma a enzým obmedzujúci rýchlosť, ktorý katalyzuje degradáciu hému na oxid uhoľnatý (CO) a voľné železo a biliverdín na bilirubín. Enzymatická degradácia prozápalového voľného hemu, ako aj produkcia protizápalových zlúčenín, ako je CO a bilirubín, zohrávajú hlavnú úlohu pri udržiavaní ochranných účinkov HO-1 (obr. 2).
Nrf2 indukuje gén HO-1 zvýšením expresie mRNA a proteínu a je to jeden z klasických génov regulovaných Nrf2, ktorý sa široko používa v mnohých štúdiách in vitro a in vivo. Niekoľko štúdií preukázalo, že HO-1 a jeho metabolity majú významné protizápalové účinky sprostredkované Nrf2. Zvýšenie expresie HO-1, ktoré je sprostredkované aktivovaným Nrf2, vedie k inhibícii signalizácie NFkB, čo vedie k zníženiu poškodenia črevnej sliznice a dysfunkcii tesného spojenia v modeli transplantácie pečene samcov Sprague-Dawley potkanov [35]. Upregulácia expresie HO-2 závislej od Nrf1 môže chrániť myoblasty odvodené od myší C2C12 pred cytotoxicitou H2O2 [36]. HO-2 závislá od Nrf1 má vplyv na zápalové reakcie sprostredkované lipopolysacharidmi (LPS) v penových bunkových makrofágoch odvodených z RAW264.7 alebo myších peritoneálnych makrofágov. Aktivita Nrf2 znecitlivila fenotyp penových makrofágov a zabránila nemiernemu zápalu makrofágov, ktoré hrajú dôležitú úlohu v progresii aterosklerózy [37]. Os Nrf2/HO-1 ovplyvňuje LPS indukované myšie BV2 mikrogliálne bunky a myšie hipokampálne HT22 bunky s dopadom na neurozápal. Upregulácia expresie HO-1 prostredníctvom dráhy Nrf2 v myších mikrogliálnych bunkách BV2, ktoré bránia bunkovú smrť myších hipokampálnych buniek HT22 [38]. Okrem toho hybridné molekuly na báze kobaltu (HYCO), ktoré kombinujú induktor Nrf2 s uvoľňovačom oxidu uhoľnatého (CO), zvyšujú expresiu Nrf2/HO-1, uvoľňujú CO a prejavujú protizápalovú aktivitu in vitro. HYCO tiež upregulujú tkanivové HO-1 a dodávajú CO do krvi po podaní in vivo, čo podporuje ich potenciálne použitie proti zápalovým stavom [39]. Upregulácia Nrf2/HO-1 znižuje zápal zvýšením efferocytárnej aktivity myších makrofágov liečených taurínchloramínmi [40]. Celkovo vyššie vysvetlené experimentálne modely odhalili, že os Nrf2 / HO-1 hrá hlavnú úlohu v protizápalovej funkcii, čo naznačuje, že Nrf2 je terapeutickým cieľom pri ochoreniach spojených so zápalom.
Okrem toho vedľajšie produkty HO-1, ako je CO, bilirubín, pôsobí ako silný antioxidant počas oxidačného stresu a poškodenia buniek [41], [42]; potláča autoimunitnú encefalomyelitídu a hepatitídu [43], [44]; a chráni myši a potkany pred endotoxickým šokom tým, že bráni tvorbe iNOS a NO [45], [46], [47]. Bilirubín navyše znižuje aktiváciu a dysfunkciu endotelu [48]. Je zaujímavé, že bilirubín znižuje transmigráciu endotelových leukocytov cez adhéznu molekulu-1 [49]. Tieto špecifické odkazy naznačujú, že nielen HO-1 pôsobí ako silné protizápalové činidlo, ale aj jeho metabolity.
Cytokíny sú proteíny a polypeptidy s nízkou molekulovou hmotnosťou vylučované rôznymi bunkami; regulujú rast buniek, diferenciáciu a imunitnú funkciu a podieľajú sa na zápaloch a hojení rán. Cytokíny zahŕňajú interleukíny (IL), interferóny, tumor nekrotizujúci faktor (TNF), faktor stimulujúci kolónie, chemokíny a rastové faktory. Niektoré cytokíny sa považujú za prozápalové mediátory, zatiaľ čo iné majú protizápalové funkcie. Vystavenie oxidačnému stresu vedie k nadprodukcii cytokínov, čo spôsobuje oxidačný stres v cieľových bunkách. Keď je NF-kB aktivovaný oxidačným stresom, je nadprodukovaných niekoľko prozápalových cytokínov. Okrem toho prozápalový oxidačný stres spôsobuje ďalšiu aktiváciu NF-kB a nadprodukciu cytokínov. Dôležitú úlohu pri narušení tohto cyklu zohráva aktivácia systému Nrf2/ARE. Chemokíny sú skupinou malých cytokínov, ktorých hlavnou úlohou je riadiť migráciu zápalových buniek. Fungujú hlavne ako chemoatraktanty pre leukocyty, monocyty, neutrofily a iné efektorové bunky.
Uvádza sa, že aktivácia Nrf2 zabraňuje LPS-indukovanej transkripčnej upregulácii prozápalových cytokínov, vrátane IL-6 a IL-1a. [50]. IL-1? a produkcia IL-6 je tiež zvýšená v Nrf2?/? myši s kolitídou vyvolanou dextránsulfátom [51], [52]. Nrf2 inhibuje produkciu downstream IL-17 a iných zápalových faktorov Th1 a Th17 a potláča chorobný proces v experimentálnom modeli roztrúsenej sklerózy, autoimunitnej encefalitídy [53]. Antioxidačné gény HO-2, NQO-1, Gclc a Gclm závislé od Nrf1 blokujú TNF-a, IL-6, monocytový chemoatraktantový proteín-1 (MCP1), zápalový proteín makrofágov-2 (MIP2) a zápalové mediátorov. Ale v prípade Nrf2-knockout myší sa protizápalový účinok neprejavuje [54]. Peritoneálne neutrofily z myší s knockoutom Nrf2 liečených LPS majú významne vyššie hladiny cytokínov (TNF-a a IL-6) a chemokínov (MCP1 a MIP2) ako bunky divokého typu (WT) [54]. In vitro prenos génu Nrf2 do buniek hladkého svalstva ľudskej a králičej aorty potláča sekréciu MCP1 [8], [55] a expresia HO-2 závislá od Nrf1 potláča NF-?B a MCP-1 stimulované TNF-a sekrécie v endotelových bunkách ľudskej pupočníkovej žily [56]. Tieto zistenia naznačujú, že v reakcii na zápalové stimuly upregulácia signalizácie Nrf2 inhibuje nadprodukciu prozápalových cytokínov a chemokínov, ako aj obmedzuje aktiváciu NF-kB.
Bunkové adhézne molekuly (CAM) sú proteíny, ktoré sa viažu s bunkami alebo s extracelulárnou matricou. Nachádzajú sa na bunkovom povrchu a podieľajú sa na rozpoznávaní buniek, aktivácii buniek, prenose signálu, proliferácii a diferenciácii. Spomedzi CAM sú ICAM-1 a VCAM-1 dôležitými členmi imunoglobulínovej superrodiny. ICAM-1 je prítomný v nízkych koncentráciách v membránach leukocytov a endotelových buniek. Po stimulácii cytokínom sa koncentrácia výrazne zvyšuje. ICAM-1 môže byť indukovaný IL-1 a TNF a je exprimovaný vaskulárnym endotelom, makrofágmi a lymfocytmi. Je to ligand pre integrín, receptor nachádzajúci sa na leukocytoch. Keď je aktivovaný ICAM-1-integrínový mostík, leukocyty sa viažu na endotelové bunky a potom migrujú do subendotelových tkanív [57]. VCAM-1 sprostredkováva adhéziu lymfocytov, monocytov, eozinofilov a bazofilov k vaskulárnemu endotelu a prispieva k získavaniu leukocytov, čo v konečnom dôsledku vedie k poškodeniu tkaniva v dôsledku oxidačného stresu. Nrf2 inhibuje promotorovú aktivitu VCAM-1 [58]. Nrf2-regulovaný downstream gén HO-1 môže ovplyvniť expresiu E-selektínu a VCAM-1, adhéznych molekúl asociovaných s endotelovými bunkami [59]. Pľúcna expresia niekoľkých CAM, ako napríklad CD-14, TREM1, SELE, SELP a VCAM-1, je výrazne vyššia v Nrf2a/? myšiach ako u myší Nrf2+/+ [60]. Nrf2 v ľudských endotelových bunkách aorty potláča expresiu VCAM-1 indukovanú TNF-a a interferuje s adhéziou monocytových buniek U937 indukovanou TNF-a [8]. Nadmerná expresia Nrf2 tiež inhibuje expresiu génu VCAM-1 indukovanú TNF-a v ľudských mikrovaskulárnych endotelových bunkách [61]. Zistilo sa, že prirodzene sa vyskytujúci antioxidant kyselina 3-hydroxyantranilová (HA), jeden z metabolitov l-tryptofánu tvorený in vivo metabolickou cestou známou ako kynurenínová dráha počas zápalu alebo infekcie, indukuje expresiu HO-1 a stimuluje Nrf2 v ľudskom pupočníkovom systéme. žilové endotelové bunky (HUVEC). Expresia HO-2 závislá od Nrf1 indukovaná HA inhibuje sekréciu MCP-1, expresiu VCAM-1 a aktiváciu NF-kB spojenú s vaskulárnym poškodením a zápalom pri ateroskleróze [56]. Antiproliferatívny a protizápalový syntetický chalkónový derivát 2a,4a,6a-tris(metoxymetoxy)chalkón inhibuje ICAM-1, prozápalový cytokín IL-1a a TNF-a. expresia v tkanive hrubého čreva od myší liečených kyselinou trinitrobenzénsulfónovou [62]. Upregulácia Nrf2 inhibuje TNF-a-indukovanú expresiu ICAM-1 v ľudských retinálnych pigmentových epiteliálnych bunkách ošetrených lykopénom [63]. Všetky tieto štúdie naznačujú, že Nrf2 hrá kľúčovú úlohu v zápalovom procese reguláciou migrácie a infiltrácie zápalových buniek do zapáleného tkaniva.
MMP sú široko prítomné v extracelulárnej matrici a podieľajú sa na fyziologických a patologických procesoch, ako je bunková proliferácia, migrácia, diferenciácia, hojenie rán, angiogenéza, apoptóza a metastázy nádorov. Bolo publikované, že os Nrf2/HO-1 inhibuje MMP-9 v makrofágoch a MMP-7 v ľudských črevných epiteliálnych bunkách, čo je prospešné pri liečbe zápalového ochorenia čriev [62], [64]. Poškodenie kože spôsobené UV žiarením je závažnejšie pri knockoutovaní Nrf2 ako u myší WT a hladina MMP-9 je výrazne vyššia, čo naznačuje, že Nrf2 znižuje expresiu MMP-9. Preto sa Nrf2 považuje za ochranný prostriedok proti UV žiareniu [65]. Ďalšia štúdia tiež uvádza, že downregulovaná transkripčná aktivácia MMP-9 pri invázii nádorových buniek a zápale je regulovaná prostredníctvom inhibície NF-kB signálnej dráhy [66]. Pri traumatickom poškodení miechy sa signálna dráha NF-kB tiež podieľa na regulácii hladín mRNA MMP-9 [67]. Preto je pri zápale regulácia MMP ovplyvnená priamo dráhou Nrf2 alebo nepriamo prostredníctvom dráhy NF-kB ovplyvnenej Nrf2.
Séria experimentov na myšiach s knockoutom Nrf2 preukázala jeho kľúčovú úlohu pri zápale a regulácii prozápalových génov, ako sú COX-2 a iNOS. Prvýkrát Khor a spol. hlásili zvýšenú expresiu prozápalových cytokínov, ako sú COX-2 a iNOS v tkanivách hrubého čreva Nrf2a/? myši v porovnaní s myšami WT Nrf2+/+, čo naznačuje, že Nrf2 potláča ich aktivitu [51]. Ďalšia správa o predbežnej úprave sulforafanom, jedným z dobre známych aktivátorov Nrf2 prítomných v krížovej zelenine, preukázala svoj protizápalový účinok inhibície expresie TNF-a, IL-1a, COX-2 a iNOS na oboch mRNA a hladiny proteínov v primárnych peritoneálnych makrofágoch z myší Nrf2+/+ v porovnaní s hladinami z Nrf2a/? myši [68]. Podobne hipokampus Nrf2-knockout myší so zápalom indukovaným LPS tiež vykazuje vyššiu expresiu zápalových markerov, ako sú iNOS, IL-6 a TNF-? než WT myši [69]. Podobne myši s knockoutom Nrf2 sú precitlivené na oxidačný stres vyvolaný 1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridínom, ako aj vykazujú zvýšené hladiny mRNA a proteínov zápalových markerov, ako sú COX-2, iNOS IL-6 a TNF-a [70]. Navyše pečeň z Nrf2?/? myši vystavené diéte s deficitom metionínu a cholínu majú ~ 5-krát vyššiu expresiu mRNA Cox2 a iNOS ako myši od WT myší na rovnakej diéte, čo naznačuje protizápalovú úlohu Nrf2 [71]. Nedávno Kim a spol. preukázali, že fytochemický etylpyruvát uplatňuje svoje protizápalové a antioxidačné účinky znížením expresie iNOS prostredníctvom signalizácie Nrf2 v bunkách BV2. Ukázali, že etylpyruvát indukuje jadrovú translokáciu Nrf2, čo v konečnom dôsledku inhibuje interakciu medzi p65 a p300, čo vedie k zníženej expresii iNOS [72]. Okrem toho karbazolový analóg LCY-2-CHO aktivuje Nrf2 a spôsobuje jeho jadrovú translokáciu, čo vedie k potlačeniu expresie COX2 a iNOS [73] v bunkách hladkého svalstva aorty potkana.
Rodina NLR, pyrínová doména obsahujúca 3 (NLRP3) zápalové bunky, je multiproteínový komplex, ktorý funguje ako receptor na rozpoznávanie patogénov (PRR) a rozpoznáva široké spektrum signálov mikrobiálneho, oxidačného stresu, ako sú molekulárne vzory spojené s patogénmi (PAMP), poškodenie- asociované molekuly molekulového vzoru (DAMP) a ROS [74]. Aktivovaný zápal NLRP3 sprostredkuje štiepenie kaspázy-1 a sekréciu prozápalového cytokínu interleukínu-1? (IL-1?), ktorý v konečnom dôsledku indukuje proces bunkovej smrti známy ako pyroptóza, ktorý chráni hostiteľa pred širokým spektrom patogénov [75]. Aberantná aktivácia zápalu je však spojená s chorobami nesprávneho poskladania proteínov, ako sú prenosné spongiformné encefalopatie, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a tiež diabetes 2. typu [76], rakovina [77], dna a ateroskleróza [78].
Nedávne pozorovanie od skupiny Rong Hu o asociácii Nrf2 s negatívnou reguláciou zápalu zápalu odhalilo, že Nrf2 indukuje expresiu NQ1, ktorá vedie k inhibícii aktivácie zápalu NLRP3, štiepeniu kaspázy-1 a IL-1? generácie v makrofágoch. Okrem toho dobre známy aktivátor Nrf2, terc-butylhydrochinón (tBHQ), negatívne reguloval transkripciu NLRP3 aktiváciou ARE spôsobom závislým od Nrf2 [79]. Okrem vyššie uvedeného pozorovania sa tej istej skupine tiež zistilo, že dimetylfumarát (DMF) zabraňuje kolitíde indukovanej DSS prostredníctvom aktivácie signálnej dráhy Nrf2, ktorá sa podieľa na jadrovej translokácii Nrf2 a inhibícii zostavy zápalu NLRP3 [80].
Séria experimentov s použitím prírodných a syntetických zlúčenín tiež odhalila inhibičný účinok Nrf2 na aktiváciu zápalu NLRP3. Napríklad liečba epigalokatechín-3-galátom (EGCG) u myší s lupusovou nefritídou preukázala zníženie aktivácie obličkového zápalu NLRP3, ktorá je sprostredkovaná signálnou dráhou Nrf2 [81]. Podobne citral (3,7-dimetyl-2,6-oktadienal), hlavná účinná látka v čínskom bylinnom lieku Litsea cubeba, inhibuje aktiváciu zápalu NLRP3 prostredníctvom antioxidačnej signálnej dráhy Nrf2 v myšom modeli so zrýchleným a ťažkým lupusovým nefritídom (ASLN). [82]. Podobne biochanín chránil pred poškodením pečene vyvolaným LPS/GalN aktiváciou dráhy Nrf2 a inhibíciou aktivácie zápalu NLRP3 u samcov myší BALB/c [83]. Ďalej sa tiež ukázalo, že mangiferín up-reguluje expresiu Nrf2 a HO-1 spôsobom závislým od dávky a inhibuje LPS/D-GalN-indukovanú pečeňovú NLRP3, ASC, kaspázu-1, IL-1? a TNF-? výraz [84].
Napriek negatívnej regulácii NLRP3 pomocou Nrf2 tiež aktivuje funkciu zápalu NLRP3 a AIM2. Haitao Wen a kolegovia zistili, že Nrf2 ?/? myšie makrofágy preukázali defektnú aktiváciu zápalu NLRP3 a AIM2, ale nie zápalu NLRC4 [85]. Je zaujímavé, že toto pozorovanie zobrazuje neznáme funkcie Nrf2 v kontexte chorôb spojených so zápalom; preto je veľmi dôležité ďalej študovať, aby sa odhalil mechanizmus, v ktorom Nrf2 aktivuje inflammasómovú funkciu predtým, ako sa to považuje za terapeutický cieľ.
Veľmi nedávny výskum založený na chromatínovej imunoprecipitácii (ChIP)-seq a ChIP-qPCR výsledky v myších makrofágoch odhalili, že Nrf2 sa viaže na promótorové oblasti prozápalových cytokínov, ako sú IL-6 a IL-1? a inhibuje získavanie RNA Pol II. Výsledkom je, že RNA Pol II nie je schopná spracovať transkripčnú aktiváciu IL-6 a IL-1a. čo v konečnom dôsledku vedie k inhibícii génovej expresie. Skupina Masayuki Yamamoto po prvýkrát odhalila nový mechanizmus, ktorým Nrf2 nielen transaktivuje svoje downstream gény prostredníctvom ARE, ale tiež potláča transkripčnú aktiváciu špecifických génov s ARE alebo bez neho prostredníctvom inhibície náboru RNA Pol II [50].
NF-kB je proteínový komplex zodpovedný za transkripciu DNA, ktorý sa nachádza takmer vo všetkých typoch živočíšnych buniek a podieľa sa na rôznych procesoch, ako je zápal, apoptóza, imunitná odpoveď, bunkový rast a vývoj. p65, proteín Rel z rodiny NF-kB, má transaktivačnú doménu, zatiaľ čo p50 ju nemá a na aktiváciu transkripcie vyžaduje heterodimerizáciu s proteínom Rel. Počas oxidačného stresu sa IkB kináza (IKK) aktivuje a spôsobuje fosforyláciu IkB, čo vedie k uvoľneniu a jadrovej translokácii NF-kB. NF-KB spôsobuje transkripciu prozápalových mediátorov, ako je IL-6, TNF-a, iNOS, IL-1 a intracelulárna adhézia COX-2.
Abnormálna regulácia NF-kB je spojená s reumatoidnou artritídou, astmou, zápalovým ochorením čriev a gastritídou vyvolanou infekciou Helicobacter pylori [86]. V súčasnosti sa predpokladá, že aktivita NF-kB ovplyvňuje signálnu dráhu Keapl/Nrf2/ARE hlavne v troch aspektoch: po prvé, Keap1 degraduje IKK? prostredníctvom ubikvitinácie, čím sa inhibuje aktivita NF-KB [87]. Po druhé, zápalový proces indukuje zápalové mediátory ako COX2 odvodené z cyklopentenón prostaglandínu 15d-PGJ2, silného elektrofilu, ktorý reaguje s Keap1 a aktivuje Nrf2, čím sa iniciuje transkripcia génu so súčasnou inhibíciou aktivity NF-kB [58], [88] ( Obr. 3 A, B). Po tretie, NF-kB sa môže kombinovať s kompetitívnym Nrf2 transkripčným koaktivátorom CBP [89], [90] (obr. 3 C, D).
Predpokladá sa, že signálne dráhy Nrf2 a NF-kB interagujú pri kontrole transkripcie alebo funkcie downstream cieľových proteínov. Na odôvodnenie tohto predpokladu mnohé príklady ukazujú, že medzi členmi dráh Nrf2 a NF-kB dochádza k priamej alebo nepriamej aktivácii a inhibícii (obr. 4). V reakcii na LPS knockdown Nrf2 významne zvyšuje transkripčnú aktivitu NF-KB a transkripciu génu závislú od NF-KB, čo ukazuje, že Nrf2 bráni aktivite NF-KB [60], [91]. Okrem toho zvýšená expresia Nrf2-dependentného downstream HO-1 inhibuje aktivitu NF-kB. Keď sú bunky rakoviny prostaty krátko vystavené p-tochoferylsukcinátu, derivátu vitamínu E, expresia HO-1 je zvýšená. Koncové produkty HO-1 inhibujú jadrovú translokáciu NF-KB [92]. Tieto štúdie in vivo naznačujú, že Nrf2 negatívne reguluje signálnu dráhu NF-kB. LPS stimuluje NF-kB DNA väzbovú aktivitu a hladina p65 podjednotky NF-kB je výrazne vyššia v jadrových extraktoch z pľúc Nrf2a/? než od WT myší, čo naznačuje negatívnu úlohu Nrf2 pri aktivácii NF-kB. Navyše, Nrf2?/? fibroblasty myších embryí ošetrené LPS a TNF-? ukazujú výraznejšiu aktiváciu NF-KB spôsobenú aktiváciou IKK a I?B-? degradácia [60]. A klírens respiračného syncyciálneho vírusu je výrazne znížený, zatiaľ čo väzbová aktivita NF-KB DNA sa v Nrf2a/a zvyšuje. myši v porovnaní s myšami WT [93]. Pristane indukovaná lupusová nefritída u Nrf2?/? myši súbežne liečené sulforafanom majú vážne poškodenie obličiek a patologické zmeny, ako aj zvýšenú expresiu iNOS a aktiváciu NF-kB v porovnaní s WT, čo naznačuje, že Nrf2 zlepšuje lupusovú nefritídu inhibíciou signálnej dráhy NF-kB a odstránením ROS [94 ]. Aktivita NF-kB sa vyskytuje aj vtedy, keď sú bunky ošetrené induktorom Nrf2 spolu s LPS a TNF-a. Napríklad syntetický derivát chalkónu inhibuje aktiváciu NF-kB indukovanú TNF-a priamo aj nepriamo a čiastočne prostredníctvom indukcie expresie HO-1 v ľudských črevných epitelových bunkách HT-29 [62]. Potlačenie translokácie NF-kB a väzbovej aktivity DNA, ako aj potlačenie expresie iNOS v hepatocytoch sa zistilo, keď sa potkany F344 ošetrili 3H-1,2-ditiol-3-tiónom (D3T) [95]. Po spoločnej liečbe sulforafanom a LPS bola LPS-indukovaná expresia iNOS, COX-2 a TNF-? v Raw 264.7 makrofágoch je downregulovaný, čo naznačuje, že sulforafan má protizápalovú aktivitu prostredníctvom inhibície väzby NF-kB DNA [96]. Hoci bolo vykonaných niekoľko experimentálnych štúdií na vysvetlenie spojenia medzi dráhami Nrf2 a NF-kB, zostávajú protichodné výsledky. Medzi Nrf2 a NF-kB boli zaznamenané pozitívne aj negatívne regulácie [97]. Chemopreventívne elektrofily 3H-1,2-ditiol-3-tión, sulforafan a triterpenoid CDDO-Me zvyčajne aktivujú Nrf2 inhibíciou NF-kB a jeho downregulovaných génov [98], [99], [100]. Na rozdiel od toho sa ukázalo, že niekoľko látok alebo stavov, ako sú ROS, LPS, šmykové napätie toku, oxidovaný LDL a cigaretový dym, zvyšujú aktivitu Nrf2 aj NF-kB [97]. Okrem toho štúdie in vivo odhalili, že aktivita NF-kB je znížená v pečeni izolovanej z Nrf2a/p. myši a väzbová aktivita NF-KB je nižšia u Nrf2a/a. než u Nrf2+/+ myší [101]. Avšak ľudské aortálne endotelové bunky ošetrené adenovírusovým vektorom Nrf2 inhibujú NF-kB downstream gény bez ovplyvnenia aktivity NF-kB [8].
Aktivácia signálnej dráhy Nrf2 hrá hlavnú úlohu pri expresii enzýmov a génov zapojených do detoxikácie reaktívnych oxidantov zvýšením antioxidačnej kapacity buniek v ľudskom tele. Aj keď je dnes k dispozícii veľa výskumných štúdií, regulačné mechanizmy v aktivácii Nrf2 nie sú úplne pochopené. Zistila sa aj možná úloha signálnej dráhy Nrf2 pri liečbe zápalu. Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight
Štúdie in vivo ukázali, že Nrf2 hrá dôležitú úlohu pri zápalových ochoreniach postihujúcich rôzne systémy; tieto zahŕňajú gastritídu, kolitídu, artritídu, pneumóniu, poškodenie pečene, kardiovaskulárne ochorenie, neurodegeneratívne ochorenie a poškodenie mozgu. V týchto štúdiách Nrf2?/? zvieratá vykazovali závažnejšie príznaky zápalu a poškodenia tkaniva ako zvieratá WT. Preto sa predpokladá, že signálna dráha Nrf2 má ochranný účinok pri zápalových ochoreniach. Intratracheálna inštalácia prasacej pankreatickej elastázy indukuje chronickú obštrukčnú chorobu pľúc, najmä emfyzém. Myši s deficitom Nrf2 sú vysoko citlivé na emfyzém a znížená expresia HO-1, PrxI a antiproteázového génu SLPI sa vyskytuje v alveolárnych makrofágoch. Nrf2 sa považuje za kľúčový regulátor v makrofágmi sprostredkovanom obrannom systéme proti poraneniu pľúc [102]. Myši s deficitom Nrf2 s emfyzémom vyvolaným vystavením tabakovému dymu počas 6 mesiacov vykazujú zvýšený bronchoalveolárny zápal, upregulovanú expresiu markerov oxidačného stresu v alveolách a zvýšenú apoptózu alveolárnych septálnych buniek, čo naznačuje, že Nrf2 pôsobí proti emfyzému vyvolanému tabakom prostredníctvom zvýšenej expresie antioxidantu gény [102], [103]. Pri prerušení Nrf2 alergénom sprostredkovaný zápal dýchacích ciest a astma s použitím komplexu ovalbumínu vykazujú zvýšený zápal dýchacích ciest, hyperreaktivitu dýchacích ciest, hyperpláziu pohárikovitých buniek a vysoké hladiny Th2 v bronchoalveolárnom výplachu a splenocytoch, zatiaľ čo signálna dráha sprostredkovaná Nrf2 obmedzuje eozinofíliu dýchacích ciest hypersekrécia hlienu a hyperreaktivita dýchacích ciest, ako aj indukcia mnohých antioxidačných génov, ktoré bránia rozvoju astmy [104]. Injekcia karagénanu do pleurálnej dutiny vyvoláva zápal pohrudnice a akumulácia 15d-PGJ2 v zápalových bunkách Nrf2 je obmedzená na myšie peritoneálne makrofágy. Počas skorej fázy zápalu 15d-PGJ2 aktivuje Nrf2 a reguluje zápalový proces prostredníctvom indukcie HO-1 a PrxI. Štúdia tiež naznačila, že COX-2 má v ranej fáze protizápalový účinok produkciou 15d-PGJ2 [105]. Perorálne podávanie 1% dextránsulfátu sodného počas 1 týždňa indukuje kolitídu spojenú s histologickými zmenami, ktoré zahŕňajú skrátenie krýpt a infiltráciu zápalových buniek v tkanive hrubého čreva. Na ochranu črevnej integrity pri kolitíde by Nrf2 mohol hrať dôležitú úlohu reguláciou prozápalových cytokínov a indukciou detoxikačných enzýmov fázy II [51]. V myšom modeli LPS-indukovanej pľúcnej sepsy s knockoutom Nrf2 reguluje aktivita NF-kB vplyv zápalových cytokínov, ako sú COX-2, IL-113, IL-6 a TNFa. ktoré sú nevyhnutné na spustenie a podporu zápalu [60]. Nrf2 znižuje zápalové poškodenie reguláciou týchto zápalových faktorov. V týchto modeloch akútneho zápalu zvýšená regulácia antioxidačných enzýmov, prozápalových cytokínov a mediátorov signálnou dráhou Nrf2 znižuje zápalové poškodenie u zvierat WT. Je zaujímavé, že to bolo hlásené aj u myší s knockoutom Nrf2, u ktorých sú symptómy výrazne zhoršené v porovnaní s myšami WT.
V súhrne sme diskutovali o experimentoch, ktoré ukazujú, že signálna dráha Nrf2 hrá regulačnú úlohu v mnohých oblastiach zápalu, takže protizápalové látky závislé od Nrf2 sú dôležité na liečbu zápalových ochorení.
Rastliny boli mimoriadne bohatým zdrojom zlúčenín, ktoré aktivujú transkripčný faktor Nrf2, čo vedie k up-regulácii cytoprotektívnych génov. Nedávno sa uskutočnilo niekoľko štúdií na skúmanie účinkov rôznych protizápalových látok, väčšinou rastlinného pôvodu. Napríklad kurkumín je aktívnou zložkou kurkumy a v malom množstve sa nachádza aj v zázvore; izotiokyanáty, konkrétne fenylizotiokyanáty, sú z brokolice, zeleru a inej zeleniny; a antokyány sú z bobúľ a hrozna [124]. Štúdie ukázali, že všetky tieto látky sú nielen dobrými antioxidantmi, ale majú aj silné protizápalové účinky prostredníctvom indukcie Nrf2 [125], [126]. Preto vývoj nových protizápalových aktivátorov Nrf2 z rastlinného extraktu pritiahol veľký záujem v lekárskom výskume.
V posledných rokoch sa uskutočnilo mnoho pokusov na zvieratách na potvrdenie účinkov týchto zlúčenín. Artesunate sa používa hlavne pri ťažkej malárii, cerebrálnej malárii a reumatických autoimunitných ochoreniach; je účinný aj pri septickom poranení pľúc. Artesunát aktivuje expresiu Nrf2 a HO-1, ktorá znižuje prítok prozápalových cytokínov a leukocytov do tkaniva, aby sa zabránilo zápalu [127]. Predpokladá sa, že izovitexín, extrahovaný zo šupiek ryže Oryza sativa, má protizápalové a antioxidačné vlastnosti; hrá ochrannú úlohu proti akútnemu poškodeniu pľúc vyvolanému LPS aktiváciou dráhy Nrf2/HO-1 a inhibíciou MAPK a NF-?B [128]. Fimasartan, novo populárny blokátor receptora angiotenzínu II pôsobiaci na systém renín-angiotenzín, znižuje krvný tlak; použitie fimasartanu na liečbu myší s chirurgicky indukovanou unilaterálnou ureterálnou obštrukciou znižuje oxidačný stres, zápal a fibrózu prostredníctvom upregulácie Nrf2 a antioxidačnej dráhy a inhibíciou RAS a MAPK [129]. Sappanon je široko distribuovaný v juhovýchodnej Ázii, kde sa používa ako protichrípkový, antialergický a neuroprotektívny liek; aktivuje Nrf2 a inhibuje NF-kB, a tak môže byť prospešný pri liečbe chorôb súvisiacich s Nrf2 a/alebo NF-kB [130]. Bixin extrahovaný zo semien Bixin orellana sa používa na infekčné a zápalové ochorenia v Mexiku a Južnej Amerike; znižuje zápalové mediátory, presakovanie alveolárnych kapilár a oxidačné poškodenie spôsobom závislým od Nrf2, aby sa zmiernilo poškodenie pľúc vyvolané ventiláciou a obnovila sa normálna morfológia pľúc [131]. Iné rastlinné zlúčeniny, ako je epigalokatechín galát, sulforafan, resveratrol, lykopén a extrakt zo zeleného čaju, majú terapeutické účinky na zápalové ochorenia prostredníctvom signálnej dráhy Nrf2 [132], [133], [134]. Nedávno sa uvádza, že ďalšia fytochemikália, eriodictyol, ktorý je prítomný v citrusových plodoch, má protizápalové a antioxidačné účinky na poškodenie obličiek vyvolané cisplatinou a akútne poškodenie pľúc vyvolané sepsou reguláciou Nrf2, inhibíciou NF-KB a inhibíciou expresia cytokínov v makrofágoch [135], [136]. Mnohé fytochemikálie sú však veľmi sľubné pre prevenciu a liečbu rôznych ľudských chorôb a niektoré už vstúpili do štádia klinických skúšok (tabuľka 2).
Tieto rastlinné zlúčeniny aktivujú signálnu dráhu Nrf2 hlavne vo forme elektrofilných materiálov, ktoré modifikujú cysteínové zvyšky Keap1, čo vedie k voľnej väzbe jadrového Nrf2 s ARE, čo vedie k aktivácii transkripcie zodpovedajúceho génu.
Izotiokyanáty sú niektoré z najdôležitejších rastlinných zlúčenín, ktoré môžete získať vo svojej strave. V tomto videu pre nich robím najkomplexnejší prípad, aký kedy bol vyrobený. Krátka doba pozornosti? Preskočte na svoju obľúbenú tému kliknutím na jeden z časových bodov nižšie. Úplná časová os nižšie.
Kľúčové sekcie:
Úplná časová os:
V súčasnosti sa veľa výskumov zameralo na úlohu signálnej dráhy Nrf2/Keap1/ARE pri zápale. Medzi enzýmami upregulovanými Nrf2 je HO-1 jedným z reprezentatívnych enzýmov stresovej reakcie. HO-1 má výrazné protizápalové a antioxidačné vlastnosti. Vo všeobecnosti signálna dráha Nrf2 negatívne reguluje aj cytokíny, faktory uvoľňujúce chemokíny, MMP a ďalšie zápalové mediátory produkciu COX-2 a iNOS, ktoré priamo alebo nepriamo ovplyvňujú príslušné dráhy NF-kB a MAPK a ďalšie siete kontrolujúce zápal. Predpokladá sa, že signálne dráhy Nrf2 a NF-kB interagujú, aby regulovali transkripciu alebo funkciu downstream cieľových proteínov. Potlačenie alebo inaktivácia transkripčnej aktivity sprostredkovanej NF-kB prostredníctvom Nrf2 sa s najväčšou pravdepodobnosťou vyskytuje v skorej fáze zápalu, pretože NF-kB reguluje de novo syntézu radu prozápalových mediátorov. Vo výskume však stále existujú určité obmedzenia, ako napríklad to, či existujú spojenia medzi Nrf2 a inými signálnymi dráhami, ako je JAK/STAT, význam súčasných aktivátorov Nrf2 odvodených z prírodných rastlinných zdrojov pri zápale a ako zlepšiť biologickú aktivitu a zlepšiť zacielenie týchto zlúčenín. Tie si vyžadujú ďalšie experimentálne overenie.
Okrem toho môže signálna dráha Nrf2 regulovať > 600 génov [163], z ktorých > 200 kóduje cytoprotektívne proteíny [164], ktoré sú tiež spojené so zápalom, rakovinou, neurodegeneratívnymi ochoreniami a inými závažnými ochoreniami [165]. Rastúce dôkazy naznačujú, že signálna dráha Nrf2 je pri mnohých rakovinách deregulovaná, čo vedie k aberantnej expresii génovej batérie závislej od Nrf2. Okrem toho zápal hrá hlavnú úlohu pri ochoreniach súvisiacich s oxidačným stresom, najmä pri rakovine. Aplikácia niekoľkých Nrf2 aktivátorov na potlačenie zápalu môže viesť k aberantnej expresii Nrf2 downstream génov, ktoré indukujú onkogenézu a rezistenciu na chemo a/alebo rádioterapiu. Preto môžu byť vyvinuté vysoko špecifické aktivátory Nrf2, aby sa minimalizovali jeho pleiotropné účinky. Niekoľko aktivátorov Nrf2 preukázalo významné zlepšenie protizápalových funkcií pri ochoreniach súvisiacich s oxidačným stresom. Najlepším príkladom aktivátora Nrf2 schváleného FDA a široko používaného na liečbu zápalových ochorení, ako je roztrúsená skleróza (MS), je dimetylfumarát. Tecfidera� (registrovaný názov dimetylfumarátu od spoločnosti Biogen) účinne používaná na liečbu recidivujúcich foriem roztrúsenej sklerózy u veľkého počtu pacientov (152). Účinnosť použitia aktivátorov Nrf2 na liečbu zápalových ochorení si však vyžaduje ďalšie overenie, aby sa predišlo škodlivým účinkom Nrf2. Preto by vývoj terapií na protizápalovú aktivitu sprostredkovanú Nrf2 mohol mať významný klinický dopad. Prebiehajúce štúdie signálnej dráhy Nrf2 na celom svete sa venujú vývoju vysoko cielených terapeutických činidiel na kontrolu symptómov zápalu a na prevenciu a liečbu rakoviny, ako aj neurodegeneratívnych a iných závažných ochorení.
Sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443916302861#t0005
Na záver, Nrf2 sníma úrovne oxidačného stresu v ľudskom tele a v konečnom dôsledku pomáha podporovať reguláciu antioxidačných a detoxikačných enzýmov a génov. Pretože chronický zápal spôsobený zvýšenou úrovňou oxidačného stresu je spojený s neurodegeneratívnymi ochoreniami, Nrf2 môže hrať zásadnú úlohu pri liečbe zdravotných problémov, ako je okrem iného Alzheimerova choroba. Rozsah našich informácií je obmedzený na chiropraktické a zdravotné problémy chrbtice. Ak chcete prediskutovať túto tému, neváhajte sa opýtať Dr. Jimeneza alebo nás kontaktujte na adrese�915-850-0900 .
Kurátorom je Dr. Alex Jimenez
Odkazované z: Sciencedirect.com
Bolesť kolena je dobre známym príznakom, ktorý sa môže vyskytnúť v dôsledku rôznych zranení a/alebo stavov kolena, vrátane�športové zranenia. Koleno je jedným z najzložitejších kĺbov v ľudskom tele, pretože je tvorené priesečníkom štyroch kostí, štyroch väzov, rôznych šliach, dvoch meniskov a chrupavky. Podľa Americkej akadémie rodinných lekárov medzi najčastejšie príčiny bolesti kolena patrí patelárna subluxácia, patelárna tendinitída alebo skokanovo koleno a Osgood-Schlatterova choroba. Hoci bolesť kolena sa s najväčšou pravdepodobnosťou vyskytuje u ľudí starších ako 60 rokov, bolesť kolena sa môže vyskytnúť aj u detí a dospievajúcich. Bolesť kolena sa môže liečiť doma podľa metód RICE, avšak vážne poranenia kolena môžu vyžadovať okamžitú lekársku pomoc vrátane chiropraktickej starostlivosti. �
***
Informácie tu uvedené o „Signálna dráha Nrf2: Kľúčové úlohy pri zápale" nie je určený na nahradenie vzťahu jeden na jedného s kvalifikovaným zdravotníckym pracovníkom alebo licencovaným lekárom a nie je to lekárska rada. Odporúčame vám, aby ste rozhodnutia v oblasti zdravotnej starostlivosti robili na základe vášho výskumu a partnerstva s kvalifikovaným zdravotníckym pracovníkom.
Informácie o blogu a diskusie o rozsahu
Náš informačný rozsah sa obmedzuje na chiropraktické, muskuloskeletálne, fyzické lieky, wellness, prispievajúce etiologické viscerozomatické poruchy v rámci klinických prezentácií, súvisiacej somatoviscerálnej reflexnej klinickej dynamiky, subluxačných komplexov, citlivých zdravotných problémov a/alebo článkov, tém a diskusií o funkčnej medicíne.
Poskytujeme a prezentujeme klinická spolupráca so špecialistami z rôznych odborov. Každý špecialista sa riadi svojím odborným rozsahom praxe a jurisdikciou udeľovania licencií. Funkčné zdravotné a wellness protokoly používame na liečbu a podporu starostlivosti o zranenia alebo poruchy pohybového aparátu.
Naše videá, príspevky, témy, predmety a postrehy pokrývajú klinické záležitosti, problémy a témy, ktoré sa týkajú a priamo či nepriamo podporujú náš klinický rozsah praxe.*
Naša kancelária sa primerane pokúsila poskytnúť podporné citácie a identifikovala relevantnú výskumnú štúdiu alebo štúdie podporujúce naše príspevky. Na požiadanie poskytujeme kópie podporných výskumných štúdií, ktoré majú regulačné rady a verejnosť k dispozícii.
Rozumieme, že pokrývame záležitosti, ktoré si vyžadujú ďalšie vysvetlenie, ako môže pomôcť v konkrétnom pláne starostlivosti alebo v protokole liečby; na ďalšiu diskusiu o vyššie uvedenej téme sa preto môžete pokojne opýtať Dr. Alex Jimenez, DC, Alebo kontaktujte nás na adrese 915-850-0900.
Sme tu, aby sme vám a vašej rodine pomohli.
Požehnanie
Dr. Alex Jimenez DC MSACP, RN*, CCST, IFMCP*, CIFM*, ATN*
e-mail: coach@elpasofunctionalmedicine.com
Licencovaný ako doktor chiropraxe (DC) v Texas & Nové Mexiko*
Číslo licencie Texas DC TX5807, New Mexico DC Licencia č. NM-DC2182
Licencovaná ako registrovaná zdravotná sestra (RN*) in Florida
Floridská licencia RN licencia # RN9617241 (Kontrola č. 3558029)
Kompaktný stav: Viacštátna licencia: Oprávnený vykonávať prax v Štáty 40*
Dr. Alex Jimenez DC, MSACP, RN* CIFM*, IFMCP*, ATN*, CCST
Moja digitálna vizitka
Dokáže veslovací trenažér precvičiť celé telo jednotlivcom, ktorí chcú zlepšiť kondíciu? Veslovanie… Čítaj viac
Pre jednotlivcov, ktorí pravidelne sedia pri práci a klesajú dopredu, môže posilnenie kosoštvorca... Čítaj viac
Môžu atletickí jedinci začleniť terapiu MET (techniky svalovej energie) na zníženie bolestivých účinkov… Čítaj viac
Pre jedincov s cukrovkou alebo pre tých, ktorí sledujú príjem cukru, sú cukríky bez cukru… Čítaj viac
Môžu byť rôzne úseky prospešné pre jednotlivcov, ktorí sa zaoberajú bolesťou zápästia a rúk znížením… Čítaj viac
Jednotlivcom, ktorí starnú, môže zvýšenie pevnosti kostí pomôcť predchádzať zlomeninám a optimalizovať… Čítaj viac