ClickCease
+ 1-915 850 - 0900 spinedoctors@gmail.com
select Page

Oxidačný stres

Chiropraxe a tím funkčnej medicíny Back Clinic pre oxidačný stres. Oxidačný stres je definovaný ako narušenie rovnováhy medzi produkciou reaktívneho kyslíka (voľné radikály) a antioxidačnou obranou. Inými slovami, ide o nerovnováhu medzi produkciou voľných radikálov a schopnosťou tela pôsobiť proti škodlivým účinkom alebo ich detoxikovať prostredníctvom neutralizácie antioxidantmi. Oxidačný stres vedie k mnohým patofyziologickým stavom v tele. Patria sem neurodegeneratívne ochorenia, tj Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba, génové mutácie, rakovina, syndróm chronickej únavy, syndróm fragilného X, poruchy srdca a krvných ciev, ateroskleróza, srdcové zlyhanie, srdcový infarkt a zápalové ochorenia. K oxidácii dochádza za niekoľkých okolností:

bunky využívajú glukózu na výrobu energie
imunitný systém bojuje proti baktériám a vytvára zápal
telo detoxikuje škodliviny, pesticídy a cigaretový dym
V našom tele prebiehajú v každom okamihu milióny procesov, ktoré môžu viesť k oxidácii. Tu je niekoľko príznakov:

únava
Strata pamäti alebo mozgová hmla
Bolesť svalov a/alebo kĺbov
Vrásky spolu so sivými vlasmi
Znížený zrak
Bolesti hlavy a citlivosť na hluk
Citlivosť na infekcie
Výber organických potravín a vyhýbanie sa toxínom vo vašom prostredí je veľký rozdiel. To spolu so znížením stresu môže byť prospešné pri znižovaní oxidácie.


Funkčná endokrinológia: cirkadiánny rytmus kortizolu a melatonínu

Funkčná endokrinológia: cirkadiánny rytmus kortizolu a melatonínu

Cítiš:

  • Nemôžete v noci spať?
  • Máte ráno pomalý štart?
  • Poobedná únava?
  • Vstávate unavení aj po šiestich a viac hodinách spánku?
  • Vo veľkom strese?

Ak zažívate niektorú z týchto situácií, môže to byť spôsobené tým, že hladiny melatonínu a kortizolu ovplyvňujú vaše telo a cirkadiánny rytmus.

Na celom svete majú milióny ľudí problémy so spánkom. V Spojených štátoch je ich zhruba o 50-70 miliónov ľudí ktorí majú zlú kvalitu spánku. Keď človek spal menej ako osem hodín, začína byť unavený a môže naňho prísť veľa problémov, najmä ak je jeho život hektický. S hektickým životným štýlom a zlým spánkom to môže spôsobiť, že telo bude mať málo energie na vykonanie akejkoľvek úlohy, zvýši sa hladina stresového hormónu kortizolu a choroby ako vysoký krvný tlak a cukrovka môžu spôsobiť problémy, ktoré môžu byť chronické, ak tomu tak nie je. ošetrený.

BBP7B6x

Vo funkčnej endokrinológii sú melatonín a kortizol hormóny, ktoré telo produkuje prirodzene. Hormón kortizol alebo stresový hormón pomáha telu byť v stave „bojuj alebo uteč“, čo môže byť dobrá vec pre každého, kto robí projekt alebo ide na pracovný pohovor. Aj keď sú hladiny hormónu kortizolu vysoké, môže to viesť k komplikáciám, ako je zápal, chronický oxidačný stres a vysoký krvný tlak.

Cirkadiánny rytmus melatonínu

S hormónom melatonínom tento hormón hovorí telu, kedy je čas spať. Niekedy však ľudia majú problémy so spánkom a užívanie doplnkov melatonínu môže skutočne uvoľniť telo, a tak zaspať. Keďže epifýza produkuje melatonín z mozgu, nachádza sa aj v očiach, kostnej dreni a črevách, aby telo uvoľnilo a človek prirodzene zaspal. Niektorí štúdie ukazujú že cirkadiánny rytmus epifýzy, ktorá produkuje melatonín. Tým výskum ukazuje, že podávanie melatonínu môže:

  • Jeden: navodiť spánok u jedincov, ktorí majú problémy so zaspávaním.
  • Dva: inhibuje prirodzené prebúdzanie tela z cirkadiánneho kardiostimulátora.
  • Tri: posuňte cirkadiánne biologické hodiny, aby ste zvýšili príjem spánku, keď sa človek snaží zaspať v skoršom čase, aby získal celý osemhodinový prínos spánku.

Keď človek pracuje na pozícii 9 až 5, po náročnom dni v práci sa vzchopí a uvoľní svoje telo. Štúdie zistili že hormóny melatonín a kortizol pomáhajú ohromne regulovať 24-hodinový vzorec fungovania a reakcií tela. Cyklus produkcie hormónov v tele môže byť narušený, ak osoba bdie neskoro v noci alebo spí počas dňa. Keď sa to stane, človek môže dostať rušivé poruchy, ako sú zmeny nálady, závraty, byť podráždený a depresívny a mať metabolické poruchy. Nielen to, ale môže byť poškodený aj imunitný systém tela a jeho endokrinný systém, čo spôsobuje, že telo je hostiteľom infekcií a chorôb.

Existuje viac štúdií o cirkadiánnych rytmoch v tele, napr štúdie ukazujú ako sa ľudia, ktorí pracujú v nočných zmenách, spájajú s obrovským množstvom nepriaznivých zdravotných problémov, ktoré napádajú kardiovaskulárny a gastrointestinálny systém, ako aj narúšajú metabolický systém. Každý, kto pracoval na nočnej zmene, musí zmeniť svoj plán spánku a prispôsobiť sa rýchlemu preorientovaniu v pláne spánku/bdenia, aby mohol ísť do práce a vykonávať svoju prácu. Keďže každý pracuje na zmeny, môže to byť stresujúce a môže to ovplyvniť výkonnosť tela pracovníka, ako aj sekréciu melatonínu a kortizolu.

Spôsoby podpory kortizolu a melatonínu

Prekvapivo však existujú spôsoby, ako znížiť hladiny kortizolu a uistiť sa, že hladiny melatonínu fungujú správne, aby telo fungovalo. Aby sa hladina kortizolu znížila, človek by mal robiť meditačné praktiky, nájsť si príjemné hobby a čo je najdôležitejšie, vyskúšať hlboké dýchacie cvičenia na uvoľnenie tela od nechceného stresu. Hlbokým dychovým cvičením dokáže telu pomôcť uvoľniť prípadné napätie, ktoré človek zadržiava a svaly v tele sa začali uvoľňovať a rozprúdiť krv. Hladiny melatonínu spolupracujú s cirkadiánnym rytmom tela a zabezpečujú, že telo vie, kedy je čas vstávať, spať a jesť. Hormón melatonín môže tiež pomôcť regulovať telesnú teplotu, krvný tlaka hladiny hormónov, aby ste sa uistili, že funguje správne. Keď sú vysoké hladiny týchto systémov, môže to spôsobiť, že sa v tele rozvinú chronické ochorenia a v tomto procese telo poškodí.

Výskum ukazuje že melatonínové hormóny sa môžu viazať na neurologické receptory v tele, čím podporujú relaxáciu. Keďže melatonín sa viaže na neurologické receptory, môže tiež znížiť nervovú aktivitu a hladiny dopamínu, čo spôsobí, že oči budú ťažké, a tak človek zaspí.

záver

Telo je schopné prirodzene produkovať hladiny melatonínu a kortizolu, aby sa zabezpečilo, že telo nebude počas celého dňa príliš stresované. Keďže melatonín je spojený s cirkadiánnym rytmom tela, telo vie, kedy má zostať hore a zaspať. Keďže každý má hektický rozvrh, je nevyhnutné nájsť si čas a relaxovať a zaradiť sa do zdravého spánku, aby bolo telo zdravé a fungovalo. Niektorí Produkty sú tu na to, aby sa uistili, že endokrinný systém funguje správne a podporujú nadobličky a metabolizmus cukrov.

Rozsah našich informácií je obmedzený na chiropraktické, muskuloskeletálne a nervové zdravotné problémy alebo články, témy a diskusie o funkčnej medicíne. Funkčné zdravotné protokoly využívame na liečbu úrazov alebo porúch pohybového aparátu. Naša kancelária sa primerane pokúsila poskytnúť podporné citácie a identifikovala relevantnú výskumnú štúdiu alebo štúdie podporujúce naše príspevky. Kópie podporných výskumných štúdií tiež sprístupňujeme predstavenstvu a/alebo verejnosti na požiadanie. Ak chcete ďalej prediskutovať vyššie uvedenú tému, neváhajte sa opýtať Dr. Alexa Jimeneza alebo nás kontaktujte na adrese 915-850-0900.


Referencie:

Cajochen, C, a kol. �Úloha melatonínu pri regulácii ľudských cirkadiánnych rytmov a spánku.� Journal of Neuroendokrinology, Národná lekárska knižnica USA, apríl 2003, www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12622846.

James, Francine O, a kol. �Cirkadiánne rytmy melatonínu, kortizolu a expresie hodinového génu počas simulovanej nočnej zmeny.� spánok, Associated Professional Sleep Societies, LLC, november 2007, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2082093/.

Monteleone, P, a kol. �Dočasný vzťah medzi melatonínom a kortizolom na nočný fyzický stres u ľudí.� Psychoneuroendocrinology, Národná lekárska knižnica USA, 1992, www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1609019.

Raman, Ryan. �Ako vám melatonín môže pomôcť spať a cítiť sa lepšie.� Healthline, Healthline Media, 3. september 2017, www.healthline.com/nutrition/melatonin-and-sleep.

Zamanian, Zahra a kol. �Náčrt zmien v cirkadiánnych rytmoch kortizolu a melatonínu u bezpečnostných strážcov Univerzity lekárskych vied v Shiraze.� Medzinárodný žurnál preventívnej medicíny, Medknow Publications & Media Pvt Ltd, júl 2013, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3775223/.


Moderná integratívna a funkčná medicína - Esse Quam Videri

Informovaním jednotlivcov o tom, ako Národná univerzita zdravotníckych vied poskytuje poznatky pre budúce generácie, ktoré chcú zmeniť svet. Univerzita ponúka širokú škálu lekárskych profesií pre funkčnú a integratívnu medicínu.

5 spôsobov, ako si poškodzujete črevá El Paso, Texas

5 spôsobov, ako si poškodzujete črevá El Paso, Texas

Premýšľali ste niekedy nad tým, prečo sa cítite malátni po dlhom dni? Alebo vám je zle od žalúdka, keď ste zjedli niečo zlé alebo ste si dopriali svoje obľúbené jedlo? Je možné, že vaše črevá vykazujú známky stresu a nepohodlia v dôsledku určitých návykov, s ktorými sa môžete stretnúť a ani ste o tom nevedeli?

V našom predchádzajúcom článku sme hovorili o šesť druhov potravín že naše črevá musia byť zdravé. Od nášho čreva obsahuje bilióny mikrobiómov, dobrých aj zlých, tieto mikrobiómy hrajú dôležitú úlohu v našom celkovom zdraví. Zdravý mikrobióm zlepšuje naše zdravie čriev, zdravie srdca, zdravie mozgu, kontroluje našu váhu a reguluje našu hladinu cukru v krvi. S dobrými baktériami v našom čreve nám baktérie prospievajú k dobrému tráviacemu systému a ničia škodlivé baktérie. Ale určitý životný štýl a výber stravy môžu v skutočnosti zvýšiť počet zlých baktérií a znížiť počet dobrých baktérií a celkové zdravie.

 

 

11860 Vista Del Sol, Ste. 128 5 spôsobov, ako si poškodzujete črevá El Paso, Texas

 

Tu je päť prekvapivo výberov životného štýlu, ktoré poškodzujú vaše črevá:

Nejedzte širokú škálu jedál

Naše črevá zohrávajú dôležitú úlohu v našom celkovom zdraví. Keď jeme dobré celé potraviny, naše črevá sú šťastnejšie; máme viac energie na dokončenie akejkoľvek úlohy, ktorá je na nás vrhnutá a ktorú dostávame živiny pre našu črevnú flóru. Počas posledných niekoľkých desaťročí sme sa však viac prikláňali k spracovaným potravinám v dôsledku ekonomického tlaku zvýšenej produkcie potravín. FOA uviedol, že �75 percent svetovej potravy pochádza iba z 12 rastlín a piatich živočíšnych druhov� a to je veľmi zlé pre našu črevnú flóru.

Tu na klinike Injury Medical & Chiropractic Clinic informujeme našich pacientov o dôležitosti konzumácie výživných, plnohodnotných potravín, ktoré podporujú nielen zdravé črevá, ale aj zdravú myseľ. Keď sa telo zoznámi s a široká škála celých potravín (s vysokým obsahom vlákniny), naše črevá začnú naprávať škody zo spracovaných potravín, ktoré sme možno vnútorne skonzumovali.

 

11860 Vista Del Sol, Ste. 128 5 spôsobov, ako si poškodzujete črevá El Paso, Texas

Nedostatočná spotreba prebiotík

prebiotiká sú vlákna, ktoré sa nemusia tráviť a môžu prejsť cez naše črevá. To sa však môže zdať ako plytvanie, prebiotiká podporuje rast priateľských baktérií v našom čreve. Akékoľvek ovocie s vysokým obsahom vlákniny, ako sú jablká, môže skutočne pomôcť pri raste mikróby ako bifidobaktérie.

Avšak, keď zanedbáte prebiotiká vo svojej strave, áno poškodiť zdravie tráviaceho traktu. Bez prebiotík náš tráviaci systém spomaľuje vývoj a rozmanitosť našej črevnej flóry. Aby ste teda mali a zdravý mikrobióm vývoj, musíte do svojho jedálnička zaradiť potraviny naplnené stráviteľnou aj nestráviteľnou vlákninou. Niektoré potraviny zahrnuté v tejto kategórii sú ovos, orechy, cibuľa, cesnak, pór, špargľa, banány, hrušky, cícer a fazuľa.

Držať sa diéty s vysokým obsahom vlákniny môže byť náročné, existuje však možnosť užívať prebiotické doplnky. Ak máte potravinový alergén alebo potravinovú citlivosť na akékoľvek potraviny s vysokým obsahom vlákniny, užívajte prebiotické doplnky môže skutočne pomôcť množiť Bifidobacterium a Faecalibacterium vo vašom čreve a byť prospešné pre vaše zdravie bez nepohodlia.

 

Nadmerná konzumácia alkoholu

Každý dospelý si raz za čas dopraje alkohol. Áno, je to jeden z tých nápojov, ktoré vám po dlhom dni pomôžu trochu si oddýchnuť, no príliš veľa môže viesť k nadmernému množstvu alkoholu a závislosti. Vedeli ste teda, že konzumácia takého množstva alkoholu je škodlivá? vaše srdce, pečeň a mozog; tak poškodzujete zdravie vašich čriev a spôsobujete dysbiózu?

Jedna štúdia uviedol, že alkoholici s dysbiózou mali nižší stredný výskyt Bacteroidetes a vysoký výskyt Proteobaktérií. Tých, ktorí neboli alkoholikmi, štúdia neovplyvnila.

Avšak; existuje niekoľko dobrých správ o obmedzovaní sa na alkoholizmus a o tom, že to môže byť prospešné pre vaše črevné baktérie. Ak ste s mierou konzumovali červené víno zodpovedne, polyfenoly vo víne môže prospieť vašej črevnej flóre. Doprajte si preto raz za čas pohár vína ako malú pochúťku, ktorá by nemala byť samozrejmosťou.

Nedostatočný spánok

V jednom z predchádzajúcich článkov sme hovorili o tom, ako dosiahnuť a dobrú noc spať cez bylinky. Keď počas nášho hektického života málo alebo vôbec nespíme, ovplyvňuje nás to prostredníctvom rôznych zdravotných problémov, vrátane srdcová choroba a obezita. V roku 2016 štúdie, vedci objavili vplyv krátkodobého nedostatku spánku na črevnú mikroflóru po dvoch dňoch.

Keď naše telo nedostáva odporúčaných 8 hodín spánku, naše črevá si vyberajú obrovskú daň, pretože sa cítime malátni a vyčerpaní. Takže, aby sme sa uistili, že náš črevný mikrobiom bude postarané, odporúčame vypnúť svoje elektronické zariadenia aspoň 30 minút predtým, ako sa pripravíte na nocľah. Zhasnite všetky svetlá a nepite žiadne tekutiny aspoň dve hodiny pred spaním, zatvorte oči a zhlboka sa nadýchnite v meditatívnom stave a uvoľnite sa, kým sa unesiete do mesta spánku.

 

 

Nedostatočné cvičenie

V dôsledku nášho rýchleho životného štýlu a stresujúcich zamestnaní je ťažké nájsť si čas na cvičenie. Ale keď si skutočne nájdeme čas na cvičenie, nielenže sa naša myseľ cíti dobre; ale naše telo a črevá sa tiež cítia dobre. Avšak, veci sa vždy objavia, keď sme v rutine cvičenia a musíme cvičenie úplne vynechať. Stáva sa to každému z nás a je ťažké pokračovať tam, kde sme prestali, keď sme sa pokúšali cvičiť.

Keď aspoň párkrát do týždňa necvičíme, naše telá si na nás vyberajú obrovskú daň, keď priberáme. stres je príliš vysoký, a máme a vyššia šanca dostať chronické ochorenie. Keď sa to stane, naša črevná flóra je obrovskou nevýhodou. Tu na klinike sa snažíme našich pacientov informovať o dôležitosti cvičenia ao tom, že im to nielen zmení život, ale aj náladu.

Nechoďte však len do náročného cvičenia, pri ktorom sa zraníte. Začnite s cvičením s nízkou intenzitou a postupne ho zvyšujte, pretože vaša črevná flóra sa vám za to poďakuje.

Na záver by sme chceli povedať, že my v Injury Medical vás chceme informovať o výžive a spôsoboch, ktoré vám pomôžu zlepšiť vaše choroby pomocou týchto 5 prekvapení. Ale tiež vás poučiť o tom, čo môže bolieť vaše črevá. S týmito prekvapeniami a malými zmenami vo vašom každodennom živote vám vaše črevá poďakujú za dlhú trať.

 


 

Zdroje NCBI

Podľa dôkazov z výskumnej štúdie z roku 2016Imunitný systém čriev je základom prevencie rôznych chorôb a často môže prispievať k metabolickým poruchám. Môže však tiež pomôcť poskytnúť cieľ liečby pri pozorovaní systémového zápalu pri inzulínovej rezistencii. Okrem toho je modifikovaná imunita čreva spojená so zmenami črevnej mikroflóry, funkciou črevnej bariéry, imunitnými bunkami sídliacimi v čreve a rezistenciou voči antigénom, ktoré vstupujú do gastrointestinálneho alebo GI systému. Hoci sa predtým verilo, že to zvyšuje nebezpečenstvo ochorení pažeráka vrátane patogénnych infekcií a chronického zápalu, čo môže v konečnom dôsledku viesť k chronickým zdravotným problémom.

 

 

Multidimenzionálne úlohy ketónových teliesok

Multidimenzionálne úlohy ketónových teliesok

Ketónové telieska sú vytvárané pečeňou a využívané ako zdroj energie, keď glukóza nie je v ľudskom tele ľahko dostupná. Dve hlavné ketónové telieska sú acetoacetát (AcAc) a 3-beta-hydroxybutyrát (3HB), zatiaľ čo acetón je tretie a najmenej zastúpené ketónové teleso. Ketóny sú vždy prítomné v krvi a ich hladina sa zvyšuje počas hladovania a dlhodobého cvičenia.�Ketogenéza je biochemický proces, ktorým organizmy produkujú ketolátky rozkladom mastných kyselín a ketogénnych aminokyselín.

Ketónové telieska vznikajú hlavne v mitochondrie pečeňových buniek. Ketogenéza nastáva, keď sú v krvi nízke hladiny glukózy, najmä po vyčerpaní iných bunkových zásob sacharidov, ako je napríklad glykogén. Tento mechanizmus sa môže vyskytnúť aj pri nedostatočnom množstve inzulínu. Produkcia ketolátok je nakoniec iniciovaná, aby sa sprístupnila energia, ktorá je uložená v ľudskom tele ako mastné kyseliny. Ketogenéza prebieha v mitochondriách, kde je nezávisle regulovaná.

abstraktné

Metabolizmus ketolátok je ústredným uzlom fyziologickej homeostázy. V tomto prehľade diskutujeme o tom, ako ketóny slúžia na diskrétne dolaďovacie metabolické úlohy, ktoré optimalizujú výkon orgánov a organizmu v rôznych zvyškov živín a chránia pred zápalom a poranením vo viacerých orgánových systémoch. Nedávne pozorovania, ktoré sa tradične považujú za metabolické substráty zahrnuté iba v obmedzení sacharidov, podčiarkujú dôležitosť ketónových teliesok ako životne dôležitých metabolických a signalizačných mediátorov, keď sú sacharidy bohaté. Doplnením repertoáru známych terapeutických možností pre choroby nervového systému vznikli perspektívne úlohy ketónových teliesok pri rakovine, ako aj zaujímavé ochranné úlohy v srdci a pečeni, čím sa otvorili terapeutické možnosti pri obezite a kardiovaskulárnych ochoreniach. Diskutuje sa o kontroverziách v metabolizme ketónov a signalizácii s cieľom zosúladiť klasickú dogmu so súčasnými pozorovaniami.

úvod

Ketónové telieska sú životne dôležitým alternatívnym zdrojom metabolického paliva pre všetky oblasti života, eukarya, baktérie a archaea (Aneja a kol., 2002; Cahill GF Jr, 2006; Krishnakumar a kol., 2008). Metabolizmus ketónových teliesok u ľudí bol využitý ako palivo pre mozog počas epizodických období nedostatku živín. Ketónové telieska sú pretkané kľúčovými metabolickými dráhami cicavcov, ako je a-oxidácia (FAO), cyklus trikarboxylových kyselín (TCA), glukoneogenéza, de novo lipogenéza (DNL) a biosyntéza sterolov. U cicavcov sa ketónové telieska produkujú prevažne v pečeni z acetyl-CoA odvodeného od FAO a sú transportované do extrahepatálnych tkanív na terminálnu oxidáciu. Táto fyziológia poskytuje alternatívne palivo, ktoré je umocnené relatívne krátkymi obdobiami pôstu, čo zvyšuje dostupnosť mastných kyselín a znižuje dostupnosť sacharidov (Cahill GF Jr, 2006; McGarry a Foster, 1980; Robinson a Williamson, 1980). Oxidácia ketolátok sa stáva významným prispievateľom k celkovému energetickému metabolizmu cicavcov v extrahepatálnych tkanivách v nespočetných fyziologických stavoch, vrátane hladovania, hladovania, novorodeneckého obdobia, po cvičení, tehotenstva a dodržiavania diét s nízkym obsahom sacharidov. Koncentrácie celkových ketolátok v obehu u zdravých dospelých ľudí normálne vykazujú cirkadiánne oscilácie medzi približne 100–250 �M, stúpajú na ~ 1 mM po dlhšom cvičení alebo 24 hodinách hladovania a môžu sa akumulovať až na 20 mM pri patologických stavoch, ako je diabetická ketoacidóza ( Cahill GF Jr., 2006; Johnson a kol., 1969b; Koeslag a kol., 1980; Robinson a Williamson, 1980; Wildenhoff a kol., 1974). Ľudská pečeň produkuje až 300 g ketolátok za deň (Balasse a Fery, 1989), ktoré sa podieľajú 5 – 20 % na celkovom výdaji energie v stave sýtosti, hladovania a hladovania (Balasse a kol., 1978; Cox a kol. al., 2016).

Nedávne štúdie teraz zdôrazňujú nevyhnutné úlohy ketónových teliesok v metabolizme cicavčích buniek, homeostáze a signalizácii v rámci širokej škály fyziologických a patologických stavov. Okrem toho, že slúžia ako energetické palivá pre extrahepatálne tkanivá, ako je mozog, srdce alebo kostrový sval, zohrávajú ketónové telieska kľúčovú úlohu ako signalizačné mediátory, hnacie sily proteínovej posttranslačnej modifikácie (PTM) a modulátory zápalu a oxidačného stresu. V tomto prehľade poskytujeme klasický aj moderný pohľad na pleiotropné úlohy ketolátok a ich metabolizmus.

Prehľad metabolizmu ketónov v tele

Rýchlosť hepatálnej ketogenézy je riadená sériou fyziologických a biochemických premien tuku. Primárne regulátory zahŕňajú lipolýzu mastných kyselín z triacylglycerolov, transport do a cez plazmatickú membránu hepatocytov, transport do mitochondrií cez karnitín palmitoyltransferázu 1 (CPT1), β-oxidačnú špirálu, aktivitu cyklu TCA a stredné koncentrácie, redox potenciál a hormonálne regulátory z týchto procesov, predovšetkým glukagón a inzulín [prehľad v (Arias a kol., 1995; Ayte a kol., 1993; Ehara a kol., 2015; Ferre a kol., 1983; Kahn a kol., 2005; McGarry a Foster , 1980; Williamson a kol., 1969)]. Klasicky je ketogenéza vnímaná ako prelievacia dráha, v ktorej acetyl-CoA odvodený od a-oxidácie prevyšuje aktivitu citrátsyntázy a/alebo dostupnosť oxaloacetátu pre kondenzáciu za vzniku citrátu. Medziprodukty s tromi uhlíkmi vykazujú anti-ketogénnu aktivitu, pravdepodobne kvôli ich schopnosti rozširovať zásobu oxaloacetátu na spotrebu acetyl-CoA, ale samotná koncentrácia acetyl-CoA v pečeni neurčuje ketogénnu rýchlosť (Foster, 1967; Rawat a Menahan, 1975; Williamson a kol., 1969). Regulácia ketogenézy hormonálnymi, transkripčnými a posttranslačnými udalosťami spolu podporuje názor, že molekulárne mechanizmy, ktoré dolaďujú ketogénnu rýchlosť, zostávajú neúplne pochopené (pozri Regulácia HMGCS2 a SCOT/OXCT1).

Ketogenéza sa vyskytuje primárne v pečeňovej mitochondriálnej matrici rýchlosťou úmernou celkovej oxidácii tukov. Po transporte acylových reťazcov cez mitochondriálne membrány a y-oxidácii katalyzuje mitochondriálna izoforma 3-hydroxymetylglutaryl-CoA syntázy (HMGCS2) osud, ktorý spôsobí kondenzáciu acetoacetyl-CoA (AcAc-CoA) a acetyl-CoA za vzniku HMG-CoA. (Obr. 1A). HMG-CoA lyáza (HMGCL) štiepi HMG-CoA za uvoľnenia acetyl-CoA a acetoacetátu (AcAc), ktorý sa redukuje na d-a-hydroxybutyrát (d-pOHB) mitochondriálnou d-pOHB dehydrogenázou závislou od fosfatidylcholínu ( BDH1) v takmer rovnovážnej reakcii spojenej s NAD+/NADH (Bock a Fleischer, 1975; LEHNINGER a kol., 1960). Rovnovážna konštanta BDH1 uprednostňuje produkciu d-?OHB, ale pomer ketolátok AcAc/d-?OHB je priamo úmerný pomeru mitochondriálnych NAD+/NADH, a teda aktivita oxidoreduktázy BDH1 moduluje mitochondriálny redoxný potenciál (Krebs et al., 1969; Williamson a kol., 1967). AcAc môže tiež spontánne dekarboxylovať na acetón (Pedersen, 1929), zdroj sladkého zápachu u ľudí trpiacich ketoacidózou (tj celkové ketolátky v sére > ~7 mM; AcAc pKa 3.6, AOHB pKa 4.7). Mechanizmy, ktorými sú ketónové telieska transportované cez vnútornú membránu mitochondrií, nie sú známe, ale AcAc/d-?OHB sa z buniek uvoľňujú prostredníctvom monokarboxylátových transportérov (u cicavcov MCT 1 a 2, tiež známe ako nosiče rozpustenej látky 16A členovia rodiny 1 a 7) a transportované v obehu do extrahepatálnych tkanív na terminálnu oxidáciu (Cotter a kol., 2011; Halestrap a Wilson, 2012; Halestrap, 2012; Hugo a kol., 2012). Koncentrácie cirkulujúcich ketolátok sú vyššie ako koncentrácie v extrahepatálnych tkanivách (Harrison a Long, 1940), čo naznačuje, že ketolátky sú transportované po koncentračnom gradiente. Mutácie straty funkcie v MCT1 sú spojené so spontánnymi záchvatmi ketoacidózy, čo naznačuje kritickú úlohu pri importe ketolátok.

� S výnimkou potenciálneho odklonu ketolátok na neoxidačné osudy (pozri Neoxidačné metabolické osudy ketolátok), hepatocyty nemajú schopnosť metabolizovať ketolátky, ktoré produkujú. Ketónové telieska syntetizované de novo pečeňou sú (i) katabolizované v mitochondriách extrahepatálnych tkanív na acetyl-CoA, ktorý je dostupný pre TCA cyklus na terminálnu oxidáciu (obr. 1A), (ii) odklonený do dráh lipogenézy alebo syntézy sterolov ( Obr. 1B), alebo (iii) vylučované močom. Ako alternatívne energetické palivo sú ketónové telieska horlivo oxidované v srdci, kostrových svaloch a mozgu (Balasse a Fery, 1989; Bentourkia a kol., 2009; Owen a kol., 1967; Reichard a kol., 1974; Sultan, 1988 ). Extrahepatálny mitochondriálny BDH1 katalyzuje prvú reakciu oxidácie aOHB a premieňa ho späť na AcAc (LEHNINGER a kol., 1960; Sandermann a kol., 1986). Cytoplazmatická d-POHB-dehydrogenáza (BDH2) s iba 20% sekvenčnou identitou s BDH1 má vysokú Km pre ketónové telieska a tiež hrá úlohu v homeostáze železa (Davuluri et al., 2016; Guo et al., 2006) . V extrahepatálnej mitochondriálnej matrici sa AcAc aktivuje na AcAc-CoA prostredníctvom výmeny CoA-skupiny zo sukcinyl-CoA v reakcii katalyzovanej jedinečnou cicavčou CoA transferázou, sukcinyl-CoA:3-oxoacid-CoA transferázou (SCOT, CoA transferáza; kódovaný OXCT1), prostredníctvom takmer rovnovážnej reakcie. Voľná ​​energia uvoľnená hydrolýzou AcAc-CoA je väčšia ako energia sukcinyl-CoA, čo podporuje tvorbu AcAc. Oxidačný tok ketolátok teda nastáva v dôsledku hromadného pôsobenia: hojný prísun AcAc a rýchla spotreba acetyl-CoA prostredníctvom citrátsyntázy podporuje tvorbu AcAc-CoA (+ sukcinát) pomocou SCOT. Predovšetkým, na rozdiel od glukózy (hexokinázy) a mastných kyselín (acyl-CoA syntetázy), aktivácia ketolátok (SCOT) do oxidovateľnej formy nevyžaduje investíciu ATP. Reverzibilná AcAc-CoA tiolázová reakcia [katalyzovaná ktoroukoľvek zo štyroch mitochondriálnych tioláz kódovaných buď ACAA2 (kódujúca enzým známy ako T1 alebo CT), ACAT1 (kódujúca T2), HADHA alebo HADHB] poskytuje dve molekuly acetyl-CoA, ktoré vstupujú do cyklu TCA (Hersh a Jencks, 1967; Stern a kol., 1956; Williamson a kol., 1971). Počas ketóz (tj celkové sérové ​​ketóny > 500 µM) sa ketolátky stávajú významnými prispievateľmi k výdaju energie a rýchlo sa využívajú v tkanivách, kým nedôjde k absorpcii alebo nasýteniu oxidáciou (Balasse a kol., 1978; Balasse a Fery, 1989 Edmond a kol., 1987). Veľmi malá časť ketolátok pochádzajúcich z pečene sa dá ľahko merať v moči a rýchlosť využitia a reabsorpcie obličkami je úmerná koncentrácii v obehu (Goldstein, 1987; Robinson a Williamson, 1980). Počas vysoko ketotických stavov (> 1 mM v plazme) slúži ketonúria ako semikvantitatívny reportér ketózy, hoci väčšina klinických testov ketolátok v moči deteguje AcAc, ale nie ?OHB (Klocker et al., 2013).

Ketogénne substráty a ich vplyv na metabolizmus hepatocytov

Ketogénne substráty zahŕňajú mastné kyseliny a aminokyseliny (obr. 1B). Katabolizmus aminokyselín, najmä leucínu, vytvára asi 4 % ketolátok v postabsorpčnom stave (Thomas et al., 1982). Takže zásoba substrátu acetyl-CoA na tvorbu ketónových teliesok pochádza hlavne z mastných kyselín, pretože počas stavov zníženého prísunu sacharidov vstupuje pyruvát do pečeňového cyklu TCA primárne cez anaplerózu, tj ATP-dependentnú karboxyláciu na oxalacetát (OAA) alebo na malát (MAL), a nie oxidačnú dekarboxyláciu na acetyl-CoA (Jeoung a kol., 2012; Magnusson a kol., 1991; Merritt a kol., 2011). V pečeni glukóza a pyruvát prispievajú ku ketogenéze zanedbateľne, aj keď je dekarboxylácia pyruvátu na acetyl-CoA maximálna (Jeoung et al., 2012).

Acetyl-CoA zahŕňa niekoľko úloh, ktoré sú neoddeliteľnou súčasťou hepatálneho intermediárneho metabolizmu nad rámec tvorby ATP prostredníctvom terminálnej oxidácie (pozri tiež Integrácia metabolizmu ketónových teliesok, posttranslačná modifikácia a fyziológia buniek). Acetyl-CoA alostericky aktivuje (i) pyruvátkarboxylázu (PC), čím aktivuje mechanizmus kontroly metabolizmu, ktorý zvyšuje anaplerotický vstup metabolitov do cyklu TCA (Owen a kol., 2002; Scrutton a Utter, 1967) a (ii) pyruvátdehydrogenázu kináza, ktorá fosforyluje a inhibuje pyruvátdehydrogenázu (PDH) (Cooper et al., 1975), čím ďalej zvyšuje tok pyruvátu do cyklu TCA prostredníctvom anaplerózy. Okrem toho cytoplazmatický acetyl-CoA, ktorého zásoba je rozšírená mechanizmami, ktoré premieňajú mitochondriálny acetyl-CoA na transportovateľné metabolity, inhibuje oxidáciu mastných kyselín: acetyl-CoA karboxyláza (ACC) katalyzuje premenu acetyl-CoA na malonyl-CoA, lipogénny substrát a alosterický inhibítor mitochondriálneho CPT1 [prehľad v (Kahn et al., 2005; McGarry a Foster, 1980)]. Mitochondriálny acetyl-CoA pool teda reguluje a je regulovaný prelievacou dráhou ketogenézy, ktorá riadi kľúčové aspekty pečeňového intermediárneho metabolizmu.

Neoxidačné metabolické osudy ketónových telies

Prevládajúcim osudom ketónov pochádzajúcich z pečene je extrahepatálna oxidácia závislá od SCOT. AcAc však možno exportovať z mitochondrií a využiť v anabolických dráhach prostredníctvom konverzie na AcAc-CoA reakciou závislou od ATP katalyzovanou cytoplazmatickou acetoacetyl-CoA syntetázou (AACS, obr. 1B). Táto dráha je aktívna počas vývoja mozgu a v laktujúcej mliečnej žľaze (Morris, 2005; Robinson a Williamson, 1978; Ohgami et al., 2003). AACS je tiež vysoko exprimovaný v tukovom tkanive a aktivovaných osteoklastoch (Aguilo et al., 2010; Yamasaki et al., 2016). Cytoplazmatický AcAc-CoA môže byť buď nasmerovaný cytosolickým HMGCS1 smerom k biosyntéze sterolov, alebo štiepený jednou z dvoch cytoplazmatických tioláz na acetyl-CoA (ACAA1 a ACAT2), karboxylovaný na malonyl-CoA a prispievať k syntéze mastných kyselín (Bergstrom et al., 1984; Edmond, 1974; Endemann a kol., 1982; Geelen a kol., 1983; Webber a Edmond, 1977).

Zatiaľ čo fyziologický význam ešte nebol stanovený, ketóny môžu slúžiť ako anabolické substráty dokonca aj v pečeni. V umelých experimentálnych kontextoch môže AcAc prispieť až k polovici novo syntetizovaného lipidu a až 75 % nového syntetizovaného cholesterolu (Endemann a kol., 1982; Geelen a kol., 1983; Freed a kol., 1988). Pretože AcAc pochádza z neúplnej oxidácie tukov v pečeni, schopnosť AcAc prispievať k lipogenéze in vivo by znamenala márnu cyklizáciu pečene, kde sa ketóny odvodené od tuku môžu využiť na produkciu lipidov, čo je pojem, ktorého fyziologický význam si vyžaduje experimentálne overenie, ale mohol by slúžiť adaptívne alebo maladaptívne roly (Solinas et al., 2015). AcAc energicky dodáva cholesterogenézu s nízkym AACS Km-AcAc (~ 50 µM), čo podporuje aktiváciu AcAc dokonca aj v najedenom stave (Bergstrom et al., 1984). Dynamická úloha metabolizmu cytoplazmatického ketónu bola navrhnutá v primárnych myších embryonálnych neurónoch a v adipocytoch odvodených od 3T3-L1, pretože knockdown AACS narušil diferenciáciu každého bunkového typu (Hasegawa et al., 2012a; Hasegawa et al., 2012b). Knockdown AACS u myší in vivo znížil sérový cholesterol (Hasegawa et al., 2012c). SREBP-2, hlavný transkripčný regulátor biosyntézy cholesterolu a receptor aktivovaný peroxizómovým proliferátorom (PPAR)-? sú AACS transkripčné aktivátory a regulujú jeho transkripciu počas vývoja neuritov a v pečeni (Aguilo et al., 2010; Hasegawa et al., 2012c). Celkovo možno povedať, že metabolizmus cytoplazmatických ketolátok môže byť dôležitý pri vybraných stavoch alebo prirodzených anamnézach ochorenia, ale nie je vhodný na likvidáciu ketolátok získaných z pečene, pretože masívna hyperketonémia sa vyskytuje v prostredí selektívneho poškodenia primárneho oxidačného osudu prostredníctvom straty funkčných mutácií. na SCOT (Berry a kol., 2001; Cotter a kol., 2011).

Regulácia HMGCS2 a SCOT/OXCT1

K divergencii mitochondrií od génu kódujúceho cytosolický HMGCS došlo na začiatku evolúcie stavovcov v dôsledku potreby podporovať hepatickú ketogenézu u druhov s vyšším pomerom hmotnosti mozgu k telesnej hmotnosti (Boukaftane a kol., 1994; Cunnane a Crawford, 2003). Mutácie HMGCS2 so stratou funkcie prirodzene sa vyskytujúce u ľudí spôsobujú záchvaty hypoketotickej hypoglykémie (Pitt a kol., 2015; Thompson a kol., 1997). Robustná expresia HMGCS2 je obmedzená na hepatocyty a epitel hrubého čreva a jeho expresia a enzymatická aktivita sú koordinované prostredníctvom rôznych mechanizmov (Mascaro a kol., 1995; McGarry a Foster, 1980; Robinson a Williamson, 1980). Zatiaľ čo celý rozsah fyziologických stavov, ktoré ovplyvňujú HMGCS2, si vyžaduje ďalšie objasnenie, jeho expresia a/alebo aktivita je regulovaná počas skorého postnatálneho obdobia, starnutia, cukrovky, hladovania alebo prijímania ketogénnej stravy (Balasse a Fery, 1989; Cahill GF Jr., 2006 Girard a kol., 1992; Hegardt, 1999; Satapati a kol., 2012; Sengupta a kol., 2010). U plodu metylácia 5� priľahlej oblasti génu Hmgcs2 nepriamo koreluje s jeho transkripciou a je čiastočne obrátená po narodení (Arias a kol., 1995; Ayte a kol., 1993; Ehara a kol., 2015; Ferre a kol. ., 1983). Podobne aj pečeňový Bdh1 vykazuje vývojový vzor expresie, ktorý sa zvyšuje od narodenia po odstavenie a je tiež indukovaný ketogénnou stravou spôsobom závislým od fibroblastového rastového faktora (FGF)-21 (Badman a kol., 2007; Zhang a kol., 1989 ). Ketogenéza u cicavcov vysoko reaguje na inzulín aj glukagón, pričom je potláčaná a stimulovaná (McGarry a Foster, 1977). Inzulín potláča lipolýzu tukového tkaniva, čím zbavuje ketogenézu jeho substrátu, zatiaľ čo glukagón zvyšuje ketogénny tok prostredníctvom priameho účinku na pečeň (Hegardt, 1999). Transkripcia Hmgcs2 je stimulovaná forkhead transkripčným faktorom FOXA2, ktorý je inhibovaný prostredníctvom inzulín-fosfatidylinozitol-3-kinázy/Akt a je indukovaný signalizáciou glukagón-cAMP-p300 (Arias a kol., 1995; Hegardt, 1999; Quant a kol. , 1990; Thumelin a kol., 1993; von Meyenn a kol., 2013; Wolfrum a kol., 2004; Wolfrum a kol., 2003). PPAR? (Rodriguez et al., 1994) spolu so svojím cieľom, FGF21 (Badman et al., 2007) tiež indukujú transkripciu Hmgcs2 v pečeni počas hladovania alebo podávania ketogénnej diéty (Badman et al., 2007; Inagaki et al., 2007 ). Vyvolanie PPAR? môže nastať pred prechodom z fetálnej na neonatálnu fyziológiu, zatiaľ čo aktivácia FGF21 môže byť uprednostňovaná v ranom novorodeneckom období prostredníctvom ?OHB-sprostredkovanej inhibície históndeacetylázy (HDAC)-3 (Rando et al., 2016). mTORC1 (cicavčí cieľ komplexu rapamycínu 1) závislá inhibícia PPAR? transkripčná aktivita je tiež kľúčovým regulátorom expresie génu Hmgcs2 (Sengupta et al., 2010) a pečeňový PER2, hlavný cirkadiánny oscilátor, nepriamo reguluje expresiu Hmgcs2 (Chavan et al., 2016). Nedávne pozorovania naznačujú, že interleukín-6 indukovaný extrahepatálnym nádorom zhoršuje ketogenézu prostredníctvom PPAR? supresie (Flint et al., 2016).

Aktivita enzýmu HMGCS2 je regulovaná prostredníctvom viacerých PTM. Fosforylácia serínu HMGCS2 zvýšila jeho aktivitu in vitro (Grimsrud et al., 2012). Aktivita HMGCS2 je alostericky inhibovaná sukcinyl-CoA a sukcinyláciou lyzínového zvyšku (Arias a kol., 1995; Hegardt, 1999; Lowe a Tubbs, 1985; Quant a kol., 1990; Rardin a kol., 2013; Reed a kol., 1975 1993; Thumelin a kol., 2). Sukcinylácia lyzínových zvyškov HMGCS1, HMGCL a BDH5 v pečeňových mitochondriách sú cieľmi NAD+ dependentnej deacylázy sirtuínu 5 (SIRT2013) (Rardin et al., 2). Aktivita HMGCS3 je tiež zvýšená deacetyláciou lyzínu SIRT2 a je možné, že presluchy medzi acetyláciou a sukcinyláciou regulujú aktivitu HMGCS2013 (Rardin et al., 2013; Shimazu et al., 2). Napriek schopnosti týchto PTM regulovať HMGCSXNUMX Km a Vmax, fluktuácie týchto PTM ešte neboli starostlivo zmapované a neboli potvrdené ako mechanické hnacie sily ketogenézy in vivo.

SCOT je exprimovaný vo všetkých cicavčích bunkách, ktoré obsahujú mitochondrie, okrem buniek hepatocytov. Dôležitosť aktivity SCOT a ketolýzy bola preukázaná u myší SCOT-KO, ktoré vykazovali jednotnú letalitu v dôsledku hyperketonemickej hypoglykémie do 48 hodín po narodení (Cotter et al., 2011). Tkanivovo špecifická strata SCOT v neurónoch alebo kostných myocytoch indukuje metabolické abnormality počas hladovania, ale nie je smrteľná (Cotter et al., 2013b). U ľudí sa nedostatok SCOT prejavuje v ranom veku závažnou ketoacidózou, ktorá spôsobuje letargiu, zvracanie a kómu (Berry a kol., 2001; Fukao a kol., 2000; Kassovska-Bratinova a kol., 1996; Niezen-Koning a kol. , 1997; Saudubray a kol., 1987; Snyderman a kol., 1998; Tildon a Cornblath, 1972). O regulátoroch expresie génu SCOT a proteínov je na bunkovej úrovni pomerne málo známe. Expresia mRNA Oxct1 a proteín a aktivita SCOT sú znížené v ketotických stavoch, pravdepodobne prostredníctvom mechanizmov závislých od PPAR (Fenselau a Wallis, 1974; Fenselau a Wallis, 1976; Grinblat a kol., 1986; Okuda a kol., 1991; Turko a kol. ., 2001; Wentz a kol., 2010). Pri diabetickej ketoacidóze sa nesúlad medzi hepatálnou ketogenézou a extrahepatálnou oxidáciou zhoršuje zhoršením aktivity SCOT. Nadmerná expresia inzulínovo nezávislého glukózového transportéra (GLUT1/SLC2A1) v kardiomyocytoch tiež inhibuje expresiu génu Oxct1 a znižuje koncovú oxidáciu ketónov v neketotickom stave (Yan et al., 2009). V pečeni je množstvo mRNA Oxct1 potlačené mikroRNA-122 a metyláciou histónu H3K27me3, ktoré sú evidentné počas prechodu z fetálneho do novorodeneckého obdobia (Thorrez et al., 2011). Potlačenie expresie Oxct1 v pečeni v postnatálnom období je však primárne možné pripísať evakuácii hematopoetických progenitorov exprimujúcich Oxct1 z pečene, a nie strate predtým existujúcej expresie Oxct1 v terminálne diferencovaných hepatocytoch. V skutočnosti je expresia Oxct1 mRNA a SCOT proteínu v diferencovaných hepatocytoch extrémne nízka (Orii et al., 2008).

SCOT je tiež regulovaný PTM. Enzým je hyperacetylovaný v mozgoch myší SIRT3 KO, ktoré tiež vykazujú zníženú produkciu acetyl-CoA závislú od AcAc (Dittenhafer-Reed et al., 2015). Neenzymatická nitrácia tyrozínových zvyškov SCOT tiež zoslabuje jeho aktivitu, ktorá bola hlásená v srdciach rôznych modelov diabetických myší (Marcondes a kol., 2001; Turko a kol., 2001; Wang a kol., 2010a). Naopak, nitrácia tryptofánových zvyškov zvyšuje aktivitu SCOT (Br�g�re a kol., 2010; Rebrin a kol., 2007). Môžu existovať molekulárne mechanizmy nitrácie alebo denitrácie špecifickej pre zvyšok určené na moduláciu aktivity SCOT a vyžadujú si objasnenie.

Kontroverzie v extrahepatálnej ketogenéze

U cicavcov je primárnym ketogénnym orgánom pečeň a iba hepatocyty a črevné epitelové bunky hojne exprimujú mitochondriálnu izoformu HMGCS2 (Cotter a kol., 2013a; Cotter a kol., 2014; McGarry a Foster, 1980; Robinson a Williamson, 1980). . Anaeróbna bakteriálna fermentácia komplexných polysacharidov poskytuje butyrát, ktorý je absorbovaný kolonocytmi u cicavcov na terminálnu oxidáciu alebo ketogenézu (Cherbuy et al., 1995), čo môže hrať úlohu pri diferenciácii kolonocytov (Wang et al., 2016). S výnimkou črevných epiteliálnych buniek a hepatocytov HMGCS2 takmer chýba takmer vo všetkých ostatných cicavčích bunkách, ale vyhliadka na extrahepatálnu ketogenézu bola zvýšená v nádorových bunkách, astrocytoch centrálneho nervového systému, obličkách, pankrease? bunky, pigmentový epitel sietnice (RPE) a dokonca aj v kostrovom svale (Adijanto a kol., 2014; Avogaro a kol., 1992; El Azzouny a kol., 2016; Grabacka a kol., 2016; Kang a kol., 2015 ; Le Foll a kol., 2014; Nonaka a kol., 2016; Takagi a kol., 2016a; Thevenet a kol., 2016; Zhang a kol., 2011). Ektopický HMGCS2 bol pozorovaný v tkanivách, ktorým chýba čistá ketogénna kapacita (Cook a kol., 2016; Wentz a kol., 2010) a HMGCS2 vykazuje prospektívne aktivity „mesačného svetla“ nezávislé od ketogenézy, a to aj v bunkovom jadre (Chen a kol. , 2016; Kostiuk a kol., 2010; Meertens a kol., 1998).

Akékoľvek extrahepatálne tkanivo, ktoré oxiduje ketolátky, má tiež potenciál akumulovať ketolátky prostredníctvom mechanizmov nezávislých od HMGCS2 (obr. 2A). Neexistuje však žiadne extrahepatálne tkanivo, v ktorom by koncentrácia ketolátok v ustálenom stave prevyšovala koncentráciu v obehu (Cotter a kol., 2011; Cotter a kol., 2013b; Harrison a Long, 1940), čo podčiarkuje, že ketolátky sú transportované dole a koncentračný gradient prostredníctvom mechanizmov závislých od MCT1/2. Jeden mechanizmus zjavnej extrahepatálnej ketogenézy môže v skutočnosti odrážať relatívne zhoršenie oxidácie ketónov. Ďalšie možné vysvetlenia spadajú do oblasti tvorby ketónových teliesok. Po prvé, de novo ketogenéza sa môže vyskytnúť prostredníctvom reverzibilnej enzymatickej aktivity tiolázy a SCOT (Weidemann a Krebs, 1969). Keď je koncentrácia acetyl-CoA relatívne vysoká, reakcie normálne zodpovedné za oxidáciu AcAc prebiehajú v opačnom smere (GOLDMAN, 1954). Druhý mechanizmus nastáva, keď sa medziprodukty odvodené od a-oxidácie hromadia v dôsledku úzkeho miesta cyklu TCA, AcAc-CoA sa premieňa na l-POHB-CoA prostredníctvom reakcie katalyzovanej mitochondriálnou 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenázou a ďalej 3-hydroxybutyrylom. CoA deacyláza na l-pOHB, ktorá je nerozoznateľná hmotnostnou spektrometriou alebo rezonančnou spektroskopiou od fyziologického enantioméru d-pOHB (Reed a Ozand, 1980). l-POHB možno chromatograficky alebo enzymaticky odlíšiť od d-POHB a je prítomný v extrahepatálnych tkanivách, ale nie v pečeni alebo krvi (Hsu et al., 2011). Pečeňová ketogenéza produkuje iba d-POHB, jediný enantiomér, ktorý je substrátom BDH (Ito a kol., 1984; Lincoln a kol., 1987; Reed a Ozand, 1980; Scofield a kol., 1982; Scofield a kol., 1982; 2). Tretí mechanizmus nezávislý od HMGCS1990 generuje d-pOHB prostredníctvom katabolizmu aminokyselín, najmä katabolizmu leucínu a lyzínu. Štvrtý mechanizmus je len zrejmý, pretože je spôsobený označovacím artefaktom, a preto sa nazýva pseudoketogenéza. Tento jav možno pripísať reverzibilite SCOT a tiolázových reakcií a môže spôsobiť nadhodnotenie obratu ketónových teliesok v dôsledku izotopového riedenia indikátora ketónových teliesok v extrahepatickom tkanive (Des Rosiers a kol., 1988; Fink a kol., 1990) . Napriek tomu môže byť pseudoketogenéza vo väčšine kontextov zanedbateľná (Bailey a kol., 1978; Keller a kol., 2). Schéma (obr. XNUMXA) ukazuje užitočný prístup, ktorý možno použiť pri zvažovaní zvýšenej koncentrácie ketónov v ustálenom stave tkaniva.

� Obličky nedávno získali pozornosť ako potenciálne ketogénny orgán. Vo veľkej väčšine štátov sú obličky čistým konzumentom ketolátok pochádzajúcich z pečene, ktoré vylučujú alebo reabsorbujú ketolátky z krvného obehu, a obličky vo všeobecnosti nie sú čistým generátorom alebo koncentrátorom ketolátok (Robinson a Williamson, 1980). Autori klasickej štúdie dospeli k záveru, že minimálna renálna ketogenéza kvantifikovaná v umelom experimentálnom systéme nebola fyziologicky relevantná (Weidemann a Krebs, 1969). Renálna ketogenéza bola nedávno odvodená u diabetických a autofágne deficitných myších modelov, ale je pravdepodobnejšie, že multiorgánové posuny v metabolickej homeostáze menia integratívny metabolizmus ketónov prostredníctvom vstupov do viacerých orgánov (Takagi a kol., 2016a; Takagi a kol., 2016b; Zhang a kol., 2011). Jedna nedávna publikácia navrhla renálnu ketogenézu ako ochranný mechanizmus proti ischemicko-reperfúznemu poškodeniu v obličkách (Tran et al., 2016). Absolútne ustálené koncentrácie aOHB z extraktov z obličkového tkaniva myší boli hlásené pri ~4-12 mM. Aby sme otestovali, či to bolo udržateľné, kvantifikovali sme koncentrácie aOHB v obličkových extraktoch z kŕmených a 24 hodín hladujúcich myší. Koncentrácie aOHB v sére sa zvýšili z ~ 100 µM na 2 mM pri 24-hodinovom hladovaní (obr. 2B), zatiaľ čo koncentrácie aOHB v rovnovážnom stave v obličkách sa približujú k 100 µM v najedenom stave a iba 1 mM v 24-hodinovom stave nalačno (obr. 2C�E), pozorovania, ktoré sú v súlade s koncentráciami kvantifikovanými pred 45 rokmi (Hems a Brosnan, 1970). Je možné, že pri ketotických stavoch môžu byť ketolátky získané z pečene renoprotektívne, ale dôkaz renálnej ketogenézy si vyžaduje ďalšie zdôvodnenie. V RPE boli prezentované presvedčivé dôkazy, ktoré podporujú skutočnú extrahepatálnu ketogenézu (Adijanto et al., 2014). Táto zaujímavá metabolická transformácia bola navrhnutá tak, aby potenciálne umožnila ketóny odvodené od RPE prúdiť do fotoreceptorových alebo gliových buniek M�ller, čo by mohlo pomôcť pri regenerácii vonkajšieho segmentu fotoreceptora.

?OHB ako sprostredkovateľ signalizácie

Hoci sú energeticky bohaté, ketónové telieska vykonávajú provokatívne „nekanonické“ signalizačné úlohy v bunkovej homeostáze (obr. 3) (Newman a Verdin, 2014; Rojas-Morales et al., 2016). Napríklad ?OHB inhibuje HDAC triedy I, čo zvyšuje acetyláciu histónov a tým indukuje expresiu génov, ktoré obmedzujú oxidačný stres (Shimazu et al., 2013). Samotný ?OHB je histónový kovalentný modifikátor na lyzínových zvyškoch v pečeni diabetických myší nalačno alebo streptozotocínom indukovaných (Xie et al., 2016) (pozri tiež nižšie, Integrácia metabolizmu ketónových teliesok, posttranslačná modifikácia a fyziológia buniek a Ketolátky, oxidačný stres a neuroprotekcia).

aOHB je tiež efektor cez receptory spojené s G-proteínom. Prostredníctvom nejasných molekulárnych mechanizmov potláča aktivitu sympatického nervového systému a znižuje celkový energetický výdaj a srdcovú frekvenciu inhibíciou signalizácie mastných kyselín s krátkym reťazcom cez receptor 41 spojený s G proteínom (GPR41) (Kimura et al., 2011). Jeden z najviac študovaných signálnych účinkov ?OHB prebieha prostredníctvom GPR109A (tiež známeho ako HCAR2), člena podskupiny hydrokarboxylových kyselín GPCR exprimovanej v tukovom tkanive (bielom a hnedom) (Tunaru et al., 2003) a v imunitných buniek (Ahmed et al., 2009). ?OHB je jediný známy endogénny ligand receptora GPR109A (EC50 ~770 µM) aktivovaný d-pOHB, 2005-pOHB a butyrátom, ale nie AcAc (Taggart et al., 109). Prah vysokej koncentrácie pre aktiváciu GPR109A sa dosahuje dodržiavaním ketogénnej diéty, hladovania alebo počas ketoacidózy, čo vedie k inhibícii lipolýzy tukového tkaniva. Antilipolytický účinok GPR2009A prebieha prostredníctvom inhibície adenylylcyklázy a zníženého cAMP, inhibície triglyceridovej lipázy citlivej na hormóny (Ahmed a kol., 2003; Tunaru a kol., 2009). To vytvára negatívnu spätnú väzbu, v ktorej ketóza modulačne brzdí ketogenézu znížením uvoľňovania neesterifikovaných mastných kyselín z adipocytov (Ahmed a kol., 2005; Taggart a kol., 3), čo je účinok, ktorý možno vyvážiť sympatický pohon, ktorý stimuluje lipolýzu. Niacín (vitamín B50, kyselina nikotínová) je silný (EC0.1 ~ 109 µM) ligand pre GRP2005A, ktorý sa desaťročia účinne používa pri dyslipidémiách (Benyo a kol., 2006; Benyo a kol., 2010; Fabbrini a kol., 2011a; Lukasova a kol., 2003; Tunaru a kol., 2011). Zatiaľ čo niacín zvyšuje reverzný transport cholesterolu v makrofágoch a znižuje aterosklerotické lézie (Lukasová et al., 109), účinky ?OHB na aterosklerotické lézie zostávajú neznáme. Hoci receptor GPR2015A má ochranné úlohy a medzi používaním ketogénnej stravy pri mŕtvici a neurodegeneratívnymi ochoreniami existujú zaujímavé súvislosti (Fu a kol., 2014; Rahman a kol., 109), ochranná úloha ?OHB prostredníctvom GPRXNUMXA sa in vivo nepreukázala. .

Nakoniec ?OHB môže ovplyvniť chuť do jedla a sýtosť. Metaanalýza štúdií, ktoré merali účinky ketogénnych a veľmi nízkoenergetických diét, dospela k záveru, že účastníci konzumujúci tieto diéty vykazujú vyššiu sýtosť v porovnaní s kontrolnými diétami (Gibson et al., 2015). Avšak pravdepodobným vysvetlením tohto účinku sú ďalšie metabolické alebo hormonálne prvky, ktoré môžu modulovať chuť do jedla. Napríklad myši udržiavané na ketogénnej strave pre hlodavce vykazovali zvýšený energetický výdaj v porovnaní s myšami kŕmenými kontrolným krmivom, a to napriek podobnému kalorickému príjmu a cirkulujúci leptín alebo gény peptidov regulujúce kŕmenie sa nezmenili (Kennedy et al., 2007). Medzi navrhované mechanizmy, ktoré naznačujú potlačenie chuti do jedla prostredníctvom ?OHB, patrí signalizácia aj oxidácia (Laeger et al., 2010). Špecifická delécia génu cirkadiánneho rytmu (Per2) pre hepatocyty a štúdie imunoprecipitácie chromatínu odhalili, že PER2 priamo aktivuje gén Cpt1a a nepriamo reguluje Hmgcs2, čo vedie k zhoršenej ketóze u myší s knockoutom Per2 (Chavan et al., 2016). Tieto myši vykazovali zhoršenú anticipáciu potravy, ktorá bola čiastočne obnovená systémovým podávaním aOHB. Budúce štúdie budú potrebné na potvrdenie centrálneho nervového systému ako priameho cieľa ?OHB a či je pre pozorované účinky potrebná oxidácia ketónov, alebo či je zapojený iný signálny mechanizmus. Iní výskumníci sa odvolali na možnosť lokálnej ketogenézy odvodenej od astrocytov v rámci ventromediálneho hypotalamu ako regulátora príjmu potravy, ale tieto predbežné pozorovania budú mať prospech aj z genetických hodnotení a hodnotení založených na toku (Le Foll et al., 2014). Vzťah medzi ketózou a nedostatkom živín zostáva zaujímavý, pretože hlad a sýtosť sú dôležitými prvkami neúspešných pokusov o zníženie hmotnosti.

Integrácia metabolizmu ketónových teliesok, posttranslačná modifikácia a bunková fyziológia

Ketónové telieska prispievajú k kompartmentalizovaným zásobám acetyl-CoA, kľúčového medziproduktu, ktorý má významnú úlohu v bunkovom metabolizme (Pietrocola et al., 2015). Jednou z úloh acetyl-CoA je slúžiť ako substrát pre acetyláciu, enzymaticky katalyzovanú histónovú kovalentnú modifikáciu (Choudhary a kol., 2014; Dutta a kol., 2016; Fan a kol., 2015; Menzies a kol., 2016 ). Veľký počet dynamicky acetylovaných mitochondriálnych proteínov, z ktorých mnohé sa môžu vyskytovať prostredníctvom neenzymatických mechanizmov, sa objavil aj z výpočtových proteomických štúdií (Dittenhafer-Reed a kol., 2015; Hebert a kol., 2013; Rardin a kol., 2013 Shimazu a kol., 2010). Lyzín deacetylázy využívajú kofaktor zinku (napr. nukleocytosolové HDAC) alebo NAD+ ako ko-substrát (sirtuíny, SIRT) (Choudhary et al., 2014; Menzies et al., 2016). Acetylproteóm slúži ako senzor aj efektor celkového bunkového acetyl-CoA poolu, pretože každá z fyziologických a genetických manipulácií vedie k neenzymatickým globálnym variáciám acetylácie (Weinert et al., 2014). Keďže intracelulárne metabolity slúžia ako modulátory acetylácie lyzínových zvyškov, je dôležité zvážiť úlohu ketónových teliesok, ktorých množstvo je vysoko dynamické.

AOHB je epigenetický modifikátor prostredníctvom aspoň dvoch mechanizmov. Zvýšené hladiny ?OHB vyvolané hladovaním, kalorickým obmedzením, priamym podávaním alebo predĺženým cvičením vyvolávajú inhibíciu HDAC alebo aktiváciu histón acetyltransferázy (Marosi a kol., 2016; Sleiman a kol., 2016) alebo k oxidačnému stresu (Shimazu a kol., 2013) . Inhibícia ?OHB HDAC3 by mohla regulovať metabolickú fyziológiu novorodencov (Rando et al., 2016). Nezávisle od toho samotný ?OHB priamo modifikuje histónové lyzínové zvyšky (Xie et al., 2016). Predĺžené hladovanie alebo diabetická ketoacidóza vyvolaná steptozotocínom zvyšovala histónovú a-hydroxybutyryláciu. Hoci počet lyzínových a-hydroxybutyrylačných a acetylačných miest bol porovnateľný, pozorovala sa stechiometricky väčšia histónová p-hydroxybutyrylácia ako acetylácia. Odlišné gény boli ovplyvnené histón lyzínom a-hydroxybutyryláciou oproti acetylácii alebo metylácii, čo naznačuje odlišné bunkové funkcie. Či je a-hydroxybutyrylácia spontánna alebo enzymatická, nie je známe, ale rozširuje rozsah mechanizmov prostredníctvom ketónových teliesok dynamicky ovplyvňujúcich transkripciu.

Základné udalosti preprogramovania buniek počas kalorickej reštrikcie a deprivácie živín môžu byť sprostredkované mitochondriálnou deacetyláciou a desukcinyláciou závislou od SIRT3 a SIRT5, regulujúcou ketogénne a ketolytické proteíny na posttranslačnej úrovni v pečeni a extrahepatálnych tkanivách (Dittenhafer-Reed et al., 2015; Hebert a kol., 2013; Rardin a kol., 2013; Shimazu a kol., 2010). Aj keď stechiometrické porovnanie obsadených miest nemusí nevyhnutne priamo súvisieť s posunmi v metabolickom toku, mitochondriálna acetylácia je dynamická a môže byť riadená koncentráciou acetyl-CoA alebo mitochondriálnym pH, a nie enzymatickými acetyltransferázami (Wagner a Payne, 2013). To, že SIRT3 a SIRT5 modulujú aktivity enzýmov metabolizujúcich ketónové telieska, vyvoláva otázku o recipročnej úlohe ketónov pri tvarovaní acetylproteómu, sukcinylproteómu a iných dynamických bunkových cieľov. Keďže variácie ketogenézy odrážajú koncentrácie NAD+, produkcia a hojnosť ketónov by mohla regulovať aktivitu sirtuínu, čím by ovplyvnila celkové zásoby acetyl-CoA/sukcinyl-CoA, acylproteóm, a teda mitochondriálnu a bunkovú fyziológiu. a-hydroxybutyrylácia enzýmových lyzínových zvyškov by mohla pridať ďalšiu vrstvu k bunkovému preprogramovaniu. V extrahepatálnych tkanivách môže oxidácia ketolátok stimulovať analogické zmeny v bunkovej homeostáze. Zatiaľ čo kompartmentácia acetyl-CoA poolov je vysoko regulovaná a koordinuje široké spektrum bunkových zmien, schopnosť ketónových teliesok priamo formovať mitochondriálne aj cytoplazmatické koncentrácie acetyl-CoA vyžaduje objasnenie (Chen et al., 2012; Corbet et al., 2016; Pougovkina a kol., 2014; Schwer a kol., 2009; Wellen a Thompson, 2012). Pretože koncentrácie acetyl-CoA sú prísne regulované a acetyl-CoA je nepriepustný pre membrány, je dôležité zvážiť hnacie mechanizmy koordinujúce homeostázu acetyl-CoA, vrátane rýchlosti produkcie a terminálnej oxidácie v cykle TCA, konverzie na ketónové telieska, mitochondriálne eflux cez karnitín acetyltransferázu (CrAT) alebo export acetyl-CoA do cytosolu po konverzii na citrát a uvoľnení pomocou ATP citrát lyázy (ACLY). Kľúčové úlohy týchto posledne menovaných mechanizmov v acetylproteóme buniek a homeostáze si vyžadujú zodpovedajúce pochopenie úloh ketogenézy a oxidácie ketónov (Das a kol., 2015; McDonnell a kol., 2016; Moussaieff a kol., 2015; Overmyer a kol., 2015; Seiler a kol., 2014; Seiler a kol., 2015; Wellen a kol., 2009; Wellen a Thompson, 2012). Na špecifikovanie cieľov a výsledkov budú potrebné konvergentné technológie v metabolomike a acylproteomike v prostredí geneticky manipulovaných modelov.

Protizápalové a prozápalové reakcie na ketónové telá

Ketóza a ketónové telieska modulujú zápal a funkciu imunitných buniek, ale navrhli sa rôzne a dokonca rozdielne mechanizmy. Dlhodobý nedostatok živín znižuje zápal (Youm a kol., 2015), ale chronická ketóza diabetu 1. typu je prozápalový stav (Jain a kol., 2002; Kanikarla-Marie a Jain, 2015; Kurepa a kol., 2012 ). Signalizačné úlohy aOHB pri zápale založené na mechanizme sa objavujú, pretože mnohé bunky imunitného systému, vrátane makrofágov alebo monocytov, hojne exprimujú GPR109A. Zatiaľ čo ?OHB vykazuje prevažne protizápalovú odpoveď (Fu a kol., 2014; Gambhir a kol., 2012; Rahman a kol., 2014; Youm a kol., 2015), vysoké koncentrácie ketónových teliesok, najmä AcAc, môžu spúšťa prozápalovú reakciu (Jain a kol., 2002; Kanikarla-Marie a Jain, 2015; Kurepa a kol., 2012).

Boli preskúmané protizápalové úlohy ligandov GPR109A pri ateroskleróze, obezite, zápalovom ochorení čriev, neurologickom ochorení a rakovine (Graff et al., 2016). Expresia GPR109A sa zvyšuje v RPE bunkách diabetických modelov, ľudských diabetických pacientov (Gambhir a kol., 2012) a v mikrogliách počas neurodegenerácie (Fu a kol., 2014). Protizápalové účinky ?OHB sú zosilnené nadmernou expresiou GPR109A v bunkách RPE a rušené farmakologickou inhibíciou alebo genetickým knockoutom GPR109A (Gambhir et al., 2012). ?OHB a exogénna kyselina nikotínová (Taggart et al., 2005), obe poskytujú protizápalové účinky v TNF? alebo LPS-indukovaný zápal znížením hladín prozápalových proteínov (iNOS, COX-2) alebo vylučovaných cytokínov (TNFa, IL-1p, IL-6, CCL2/MCP-1), čiastočne prostredníctvom inhibície NF -?B translokácia (Fu et al., 2014; Gambhir et al., 2012). ?OHB znižuje ER stres a zápal NLRP3, čím aktivuje odpoveď na antioxidačný stres (Bae a kol., 2016; Youm a kol., 2015). Pri neurodegeneratívnom zápale však ochrana sprostredkovaná ?OHB závislá od GPR109A nezahŕňa zápalové mediátory, ako je signalizácia dráhy MAPK (napr. ERK, JNK, p38) (Fu et al., 2014), ale môže vyžadovať PGD1 závislý od COX-2 produkcie (Rahman et al., 2014). Je zaujímavé, že makrofág GPR109A je potrebný na uplatnenie neuroprotektívneho účinku v modeli ischemickej cievnej mozgovej príhody (Rahman a kol., 2014), ale schopnosť ?OHB inhibovať zápal NLRP3 v makrofágoch odvodených z kostnej drene je nezávislá od GPR109A (Youm a kol. ., 2015). Hoci väčšina štúdií spája ?OHB s protizápalovými účinkami, ?OHB môže byť prozápalový a môže zvyšovať markery peroxidácie lipidov v teľacích hepatocytoch (Shi et al., 2014). Protizápalové účinky aOHB môžu teda závisieť od typu bunky, koncentrácie aOHB, trvania expozície a prítomnosti alebo neprítomnosti komodulátorov.

Na rozdiel od ?OHB môže AcAc aktivovať prozápalovú signalizáciu. Zvýšený AcAc, najmä s vysokou koncentráciou glukózy, zosilňuje poškodenie endotelových buniek prostredníctvom mechanizmu závislého od NADPH oxidázy / oxidačného stresu (Kanikarla-Marie a Jain, 2015). Vysoké koncentrácie AcAc v pupočnej šnúre diabetických matiek korelovali s vyššou rýchlosťou oxidácie proteínov a koncentráciou MCP-1 (Kurepa et al., 2012). Vysoký AcAc u diabetických pacientov koreloval s TNF? expresia (Jain et al., 2002) a AcAc, ale nie AOHB, indukovali TNFa, expresiu MCP-1, akumuláciu ROS a zníženú hladinu cAMP v ľudských monocytových bunkách U937 (Jain et al., 2002; Kurepa et al. ., 2012).

Signalizačné javy závislé od ketolátok sa často spúšťajú len pri vysokých koncentráciách ketolátok (> 5 mM) a v prípade mnohých štúdií spájajúcich ketóny s prozápalovými alebo protizápalovými účinkami prostredníctvom nejasných mechanizmov. Okrem toho, vzhľadom na protichodné účinky aOHB verzus AcAc na zápal a schopnosť pomeru AcAc/pOHB ovplyvňovať mitochondriálny redoxný potenciál, najlepšie experimenty hodnotiace úlohy ketónových teliesok na bunkové fenotypy porovnávajú účinky AcAc a p. OHB v rôznych pomeroch a pri rôznych kumulatívnych koncentráciách [napr. (Saito et al., 2016)]. Nakoniec, AcAc je možné zakúpiť komerčne len ako lítnu soľ alebo ako etylester, ktorý si pred použitím vyžaduje zásaditú hydrolýzu. Lítiový katión nezávisle indukuje kaskády prenosu signálu (Manji et al., 1995) a anión AcAc je labilný. Nakoniec, štúdie používajúce racemický d/l-?OHB môžu byť zmätené, pretože iba stereoizomér d-?OHB môže byť oxidovaný na AcAc, ale d-?OHB a l-?OHB môžu každý signalizovať cez GPR109A, inhibovať zápal NLRP3, a slúžia ako lipogénne substráty.

Ketónové telieska, oxidačný stres a neuroprotekcia

Oxidačný stres je typicky definovaný ako stav, v ktorom sú ROS prítomné v nadbytku v dôsledku nadmernej produkcie a/alebo zhoršenej eliminácie. Úlohy ketónových teliesok pri zmierňovaní antioxidačného a oxidačného stresu boli široko opísané in vitro aj in vivo, najmä v kontexte neuroprotekcie. Keďže väčšina neurónov efektívne nevytvára vysokoenergetické fosfáty z mastných kyselín, ale oxiduje ketolátky, keď je nedostatok sacharidov, neuroprotektívne účinky ketolátok sú obzvlášť dôležité (Cahill GF Jr., 2006; Edmond a kol., 1987; Yang a kol., 1987). V modeloch oxidačného stresu indukcia BDH1 a supresia SCOT naznačujú, že metabolizmus ketónových teliesok možno preprogramovať tak, aby udržal rôznorodú bunkovú signalizáciu, redoxný potenciál alebo metabolické požiadavky (Nagao a kol., 2016; Tieu a kol., 2003).

Ketónové telieska znižujú stupne bunkového poškodenia, poranenia, smrti a nižšej apoptózy v neurónoch a kardiomyocytoch (Haces a kol., 2008; Maalouf a kol., 2007; Nagao a kol., 2016; Tieu a kol., 2003). Vyvolávané mechanizmy sú rôzne a nie vždy lineárne súvisia s koncentráciou. Nízke milimolárne koncentrácie (d alebo l)-?OHB vychytávajú ROS (hydroxylový anión), zatiaľ čo AcAc vychytáva mnohé druhy ROS, ale iba v koncentráciách, ktoré presahujú fyziologický rozsah (IC50 20-67 mM) (Haces et al., 2008) . Naopak, priaznivý vplyv na redoxný potenciál elektrónového transportného reťazca je mechanizmus bežne spojený s d-?OHB. Zatiaľ čo všetky tri ketónové telieska (d/l-pOHB a AcAc) znižovali smrť neurónových buniek a akumuláciu ROS spustenú chemickou inhibíciou glykolýzy, iba d-pOHB a AcAc zabránili poklesu neuronálneho ATP. Naopak, v hypoglykemickom in vivo modeli (d alebo l)-?OHB, ale nie AcAc, zabránil peroxidácii hipokampálnych lipidov (Haces a kol., 2008; Maalouf a kol., 2007; Marosi a kol., 2016; Murphy, 2009 Tieu a kol., 2003). Štúdie in vivo na myšiach kŕmených ketogénnou stravou (87 % kcal tuku a 13 % bielkovín) vykazovali neuroanatomické variácie antioxidačnej kapacity (Ziegler et al., 2003), kde boli najhlbšie zmeny pozorované v hipokampe so zvýšením glutatiónperoxidázy a celkovej antioxidačné kapacity.

Ketogénna diéta, ketónové estery (pozri tiež Terapeutické využitie ketogénnej diéty a exogénnych ketolátok) alebo podávanie ?OHB majú neuroprotekciu v modeloch ischemickej cievnej mozgovej príhody (Rahman et al., 2014); Parkinsonova choroba (Tieu et al., 2003); záchvat kyslíkovej toxicity centrálneho nervového systému (D'Agostino et al., 2013); epileptické kŕče (Yum et al., 2015); mitochondriálna encefalomyopatia, laktátová acidóza a syndróm epizód podobných mŕtvici (MELAS) (Frey a kol., 2016) a Alzheimerova choroba (Cunnane a Crawford, 2003; Yin a kol., 2016). Naopak, nedávna správa preukázala histopatologický dôkaz neurodegeneratívnej progresie ketogénnou stravou v modeli transgénnej myši abnormálnej mitochondriálnej opravy DNA, napriek zvýšeniu mitochondriálnej biogenézy a antioxidačným podpisom (Lauritzen et al., 2016). Iné protichodné správy naznačujú, že vystavenie vysokým koncentráciám ketolátok vyvoláva oxidačný stres. Vysoké dávky aOHB alebo AcAc indukovali sekréciu oxidu dusnatého, peroxidáciu lipidov, znižovali expresiu SOD, glutatiónperoxidázy a katalázy v teľacích hepatocytoch, zatiaľ čo v potkaních hepatocytoch sa indukcia MAPK dráhy pripisovala AcAc, ale nie ?OHB (Abdelmegeed et al., 2004 Shi a kol., 2014; Shi a kol., 2016).

Súhrnne povedané, väčšina správ spája ?OHB s oslabením oxidačného stresu, pretože jeho podávanie inhibuje produkciu ROS/superoxidu, zabraňuje peroxidácii lipidov a oxidácii proteínov, zvyšuje hladiny antioxidačných proteínov a zlepšuje mitochondriálne dýchanie a produkciu ATP (Abdelmegeed et al., 2004; Haces a kol., 2008; Jain a kol., 1998; Jain a kol., 2002; Kanikarla-Marie a Jain, 2015; Maalouf a kol., 2007; Maalouf a Rho, 2008; Marosi a kol., 2016; Tieu a kol., 2003; Yin a kol., 2016; Ziegler a kol., 2003). Zatiaľ čo AcAc je priamejšia korelácia ako ?OHB s indukciou oxidačného stresu, tieto účinky nie je vždy možné ľahko oddeliť od prospektívnych prozápalových reakcií (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie a Jain, 2015; Kanikarla-Marie and Jain, 2016). Okrem toho je dôležité vziať do úvahy, že zjavný antioxidačný prínos poskytovaný pleiotropnými ketogénnymi diétami nemusí byť prenášaný samotnými ketónovými telieskami a neuroprotekciu poskytovanú ketónovými telieskami nemožno úplne pripísať oxidačnému stresu. Napríklad počas glukózovej deprivácie, v modeli glukózovej deprivácie v kortikálnych neurónoch, aOHB stimuloval autofagický tok a zabránil akumulácii autofagozómov, ktorá bola spojená so zníženou smrťou neurónov (Camberos-Luna et al., 2016). d-?OHB indukuje aj kanonické antioxidačné proteíny FOXO3a, SOD, MnSOD a katalázu, prospektívne prostredníctvom inhibície HDAC (Nagao et al., 2016; Shimazu et al., 2013).

Nealkoholické stukovatenie pečene (NAFLD) a metabolizmus ketónov

NAFLD spojená s obezitou a nealkoholická steatohepatitída (NASH) sú najčastejšími príčinami ochorenia pečene v západných krajinách (Rinella a Sanyal, 2016) a zlyhanie pečene vyvolané NASH je jedným z najčastejších dôvodov transplantácie pečene. Zatiaľ čo nadmerné ukladanie triacylglycerolov v hepatocytoch > 5 % hmotnosti pečene (NAFL) samotné nespôsobuje degeneratívnu funkciu pečene, progresia k NAFLD u ľudí koreluje so systémovou inzulínovou rezistenciou a zvýšeným rizikom cukrovky 2. typu a môže prispieť k patogenéze kardiovaskulárne ochorenie a chronické ochorenie obličiek (Fabbrini a kol., 2009; Targher a kol., 2010; Targher a Byrne, 2013). Patogénne mechanizmy NAFLD a NASH nie sú úplne pochopené, ale zahŕňajú abnormality metabolizmu hepatocytov, autofágiu hepatocytov a stres endoplazmatického retikula, funkciu pečeňových imunitných buniek, zápal tukového tkaniva a systémové zápalové mediátory (Fabbrini et al., 2009; Masuoka a Chalasani, 2013 Targher a kol., 2010; Yang a kol., 2010). Poruchy metabolizmu sacharidov, lipidov a aminokyselín sa vyskytujú a prispievajú k obezite, cukrovke a NAFLD u ľudí a v modelových organizmoch [prehľad v (Farese a kol., 2012; Lin a Accili, 2011; Newgard, 2012; Samuel a Shulman, 2012; Sun and Lazar, 2013)]. Zatiaľ čo abnormality hepatocytov v metabolizme cytoplazmatických lipidov sa bežne pozorujú pri NAFLD (Fabbrini et al., 2010b), úloha mitochondriálneho metabolizmu, ktorý riadi oxidačnú likvidáciu tukov, je v patogenéze NAFLD menej jasná. Abnormality mitochondriálneho metabolizmu sa vyskytujú a prispievajú k patogenéze NAFLD/NASH (Hyotylainen a kol., 2016; Serviddio a kol., 2011; Serviddio a kol., 2008; Wei a kol., 2008). Existuje všeobecné (Felig a kol., 1974; Iozzo a kol., 2010; Koliaki a kol., 2015; Satapati a kol., 2015; Satapati a kol., 2012; Sunny a kol., 2011), ale nie jednotné ( Koliaki a Roden, 2013; Perry a kol., 2016; Rector a kol., 2010) konsenzus, že pred vývojom bona fide NASH sa hepatálna mitochondriálna oxidácia, a najmä oxidácia tukov, zvyšuje pri obezite, systémovej inzulínovej rezistencii a NAFLD. Je pravdepodobné, že ako NAFLD postupuje, objavuje sa heterogenita oxidačnej kapacity, dokonca aj medzi jednotlivými mitochondriami, a nakoniec sa zhorší oxidačná funkcia (Koliaki a kol., 2015; Rector a kol., 2010; Satapati a kol., 2008; Satapati a kol. ., 2012).

Ketogenéza sa často používa ako proxy pre oxidáciu tukov v pečeni. Poškodenie ketogenézy sa objavuje, keď NAFLD postupuje na zvieracích modeloch a pravdepodobne aj u ľudí. Prostredníctvom neúplne definovaných mechanizmov hyperinzulinémia potláča ketogenézu, čo môže prispievať k hypoketonémii v porovnaní s chudými kontrolami (Bergman a kol., 2007; Bickerton a kol., 2008; Satapati a kol., 2012; Soeters a kol., 2009; Sunny , 2011; Vice a kol., 2005). Schopnosť koncentrácií cirkulujúcich ketolátok predpovedať NAFLD je však kontroverzná (M�nnist� et al., 2015; Sanyal et al., 2001). Robustné kvantitatívne spektroskopické metódy magnetickej rezonancie na zvieracích modeloch odhalili zvýšenú rýchlosť premeny ketónov so strednou inzulínovou rezistenciou, ale znížené miery boli evidentné pri závažnejšej inzulínovej rezistencii (Satapati a kol., 2012; Sunny a kol., 2010). U obéznych ľudí so tukovou pečeňou je ketogénna miera normálna (Bickerton a kol., 2008; Sunny a kol., 2011), a preto sú miery ketogenézy znížené v porovnaní so zvýšeným zaťažením mastnými kyselinami v hepatocytoch. V dôsledku toho môže byť acetyl-CoA odvodený od a-oxidácie nasmerovaný na terminálnu oxidáciu v cykle TCA, čím sa zvyšuje terminálna oxidácia, glukoneogenéza riadená fosfoenolpyruvátom prostredníctvom anaplerózy/kataplerózy a oxidačného stresu. Acetyl-CoA tiež možno podlieha exportu z mitochondrií ako citrát, prekurzorový substrát pre lipogenézu (obr. 4) (Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012; Solinas et al., 2015). Zatiaľ čo ketogenéza menej reaguje na inzulín alebo pôst s dlhotrvajúcou obezitou (Satapati et al., 2012), základné mechanizmy a následné dôsledky toho zostávajú neúplne pochopené. Nedávne dôkazy naznačujú, že mTORC1 potláča ketogenézu spôsobom, ktorý môže byť downstream od inzulínovej signalizácie (Kucejova et al., 2016), čo je v súlade s pozorovaniami, že mTORC1 inhibuje PPARy-sprostredkovanú indukciu Hmgcs2 (Sengupta et al., 2010) ( pozri tiež Regulácia HMGCS2 a SCOT/OXCT1).

Predbežné pozorovania z našej skupiny naznačujú nepriaznivé hepatálne dôsledky ketogénnej nedostatočnosti (Cotter et al., 2014). Aby sme otestovali hypotézu, že narušená ketogenéza, dokonca aj v sacharidoch nasýtených, a teda „neketogénnych“ stavoch, prispieva k abnormálnemu metabolizmu glukózy a vyvoláva steatohepatitídu, vytvorili sme myšací model výraznej ketogénnej nedostatočnosti podávaním antisense oligonukleotidov (ASO) zameraných na Hmgcs2. Strata HMGCS2 u štandardných dospelých myší kŕmených nízkotučným jedlom spôsobila miernu hyperglykémiu a výrazne zvýšila produkciu stoviek pečeňových metabolitov, ktorých rad silne naznačoval aktiváciu lipogenézy. Kŕmenie myší s nedostatočnou ketogenézou diétou s vysokým obsahom tukov viedlo k rozsiahlemu poškodeniu a zápalu hepatocytov. Tieto zistenia podporujú ústredné hypotézy, že (i) ketogenéza nie je pasívnou cestou pretečenia, ale skôr dynamickým uzlom v pečeňovej a integrovanej fyziologickej homeostáze, a (ii) obozretné ketogénne zväčšovanie na zmiernenie NAFLD/NASH a narušený metabolizmus glukózy v pečeni si zaslúži prieskum .

Ako môže narušená ketogenéza prispieť k poškodeniu pečene a zmenenej homeostáze glukózy? Prvou úvahou je, či je na vine nedostatok ketogénneho toku, alebo samotných ketónov. Nedávna správa naznačuje, že ketolátky môžu zmierniť poškodenie pečene vyvolané oxidačným stresom v reakcii na n-3 polynenasýtené mastné kyseliny (Pawlak et al., 2015). Pripomeňme si, že v dôsledku nedostatočnej expresie SCOT v hepatocytoch nie sú ketolátky oxidované, ale môžu prispievať k lipogenéze a plniť rôzne signalizačné úlohy nezávisle od ich oxidácie (pozri tiež Neoxidačné metabolické osudy ketolátok a ?OHB ako sprostredkovateľ signalizácie). Je tiež možné, že ketónové telieska odvodené od hepatocytov môžu slúžiť ako signál a/alebo metabolit pre susedné typy buniek v pečeňovom acinuse, vrátane hviezdicových buniek a makrofágov Kupfferových buniek. Zatiaľ čo obmedzená dostupná literatúra naznačuje, že makrofágy nie sú schopné oxidovať ketónové telieska, meralo sa to len pomocou klasických metodológií a iba v peritoneálnych makrofágoch (Newsholme a kol., 1986; Newsholme a kol., 1987), čo naznačuje, že re- hodnotenie je vhodné vzhľadom na hojnú expresiu SCOT v makrofágoch odvodených z kostnej drene (Youm et al., 2015).

Ketogénny tok hepatocytov môže byť tiež cytoprotektívny. Zatiaľ čo prospešné mechanizmy nemusia závisieť od ketogenézy ako takej, ketogénne diéty s nízkym obsahom sacharidov sú spojené so zlepšením NAFLD (Browning a kol., 2011; Foster a kol., 2010; Kani a kol., 2014; Schugar a Crawford, 2012) . Naše pozorovania naznačujú, že ketogenéza hepatocytov môže spätne a regulovať tok cyklu TCA, anaplerotický tok, glukoneogenézu odvodenú od fosfoenolpyruvátu (Cotter et al., 2014) a dokonca aj obrat glykogénu. Ketogénne poškodenie smeruje acetyl-CoA k zvýšeniu toku TCA, čo je v pečeni spojené so zvýšeným poškodením sprostredkovaným ROS (Satapati a kol., 2015; Satapati a kol., 2012); núti odklon uhlíka na de novo syntetizované druhy lipidov, ktoré by sa mohli ukázať ako cytotoxické; a zabraňuje reoxidácii NADH na NAD+ (Cotter et al., 2014) (obr. 4). Súhrnne povedané, budúce experimenty sú potrebné na riešenie mechanizmov, prostredníctvom ktorých sa relatívna ketogénna nedostatočnosť môže stať maladaptívnou, prispievať k hyperglykémii, vyvolávať steatohepatitídu a či sú tieto mechanizmy funkčné v ľudskom NAFLD / NASH. Ako epidemiologické dôkazy naznačujú narušenú ketogenézu počas progresie steatohepatitídy (Embade a kol., 2016; Marinou a kol., 2011; M�nnist� a kol., 2015; Pramfalk a kol., 2015; Safaei a kol., 2016) terapie, ktoré zvyšujú ketogenézu pečene, by sa mohli ukázať ako prospešné (Degirolamo a kol., 2016; Honda a kol., 2016).

Ketónové telieska a srdcové zlyhanie (HF)

S rýchlosťou metabolizmu presahujúcou 400 kcal/kg/deň a obratom 6–35 kg ATP/deň je srdce orgánom s najvyšším výdajom energie a oxidačnou potrebou (Ashrafian et al., 2007; Wang et al., 2010b). Prevažná väčšina energetického obratu myokardu sa nachádza v mitochondriách a 70 % tejto dodávky pochádza z FAO. Srdce je za normálnych podmienok všežravé a flexibilné, ale patologicky sa remodelujúce srdce (napr. v dôsledku hypertenzie alebo infarktu myokardu) a diabetické srdce sa stávajú metabolicky nepružnými (Balasse a Fery, 1989; BING, 1954; Fukao et al., 2004 Lopaschuk a kol., 2010; Taegtmeyer a kol., 1980; Taegtmeyer a kol., 2002; Young a kol., 2002). Geneticky naprogramované abnormality metabolizmu srdcového paliva u myších modelov skutočne vyvolávajú kardiomyopatiu (Carley et al., 2014; Neubauer, 2007). Za fyziologických podmienok normálne srdce oxiduje ketolátky v pomere k ich dodávke na úkor oxidácie mastných kyselín a glukózy a myokard je najvyšším konzumentom ketolátok na jednotku hmotnosti (BING, 1954; Crawford a kol., 2009; GARLAND a kol. ., 1962; Hasselbaink a kol., 2003; Jeffrey a kol., 1995; Pelletier a kol., 2007; Tardif a kol., 2001; Yan a kol., 2009). V porovnaní s oxidáciou mastných kyselín sú ketónové telieska energeticky účinnejšie a poskytujú viac energie dostupnej pre syntézu ATP na molekulu investovaného kyslíka (P/O pomer) (Kashiwaya a kol., 2010; Sato a kol., 1995; Veech, 2004) . Oxidácia ketónových teliesok tiež poskytuje potenciálne vyššiu energiu ako FAO, pričom udržiava ubichinón oxidovaný, čo zvyšuje redoxný rozsah v elektrónovom transportnom reťazci a sprístupňuje viac energie na syntézu ATP (Sato a kol., 1995; Veech, 2004). Oxidácia ketolátok môže tiež obmedziť produkciu ROS, a tým aj oxidačný stres (Veech, 2004).

Predbežné intervenčné a pozorovacie štúdie naznačujú potenciálnu prospešnú úlohu ketolátok v srdci. V kontexte experimentálnej ischémie/reperfúzneho poškodenia udelili ketónové telieska potenciálne kardioprotektívne účinky (Al-Zaid a kol., 2007; Wang a kol., 2008), pravdepodobne v dôsledku zvýšenia mitochondriálnej abundancie v srdci alebo zvýšenej regulácie rozhodujúcej oxidačnej fosforylácie mediátorov (Snorek et al., 2012; Zou et al., 2002). Nedávne štúdie naznačujú, že využitie ketónových teliesok sa zvyšuje v zlyhávajúcich srdciach myší (Aubert a kol., 2016) a ľudí (Bedi a kol., 2016), čo podporuje predchádzajúce pozorovania u ľudí (BING, 1954; Fukao a kol., 2000; Janardhan a kol., 2011; Longo a kol., 2004; Rudolph a Schinz, 1973; Tildon a Cornblath, 1972). Koncentrácie cirkulujúcich ketolátok sú zvýšené u pacientov so srdcovým zlyhaním priamo úmerne k plniacim tlakom, pozorovania, ktorých mechanizmus a význam zostáva neznámy (Kupari a kol., 1995; Lommi a kol., 1996; Lommi a kol., 1997; Neely a kol. ., 1972), ale myši so selektívnym deficitom SCOT v kardiomyocytoch vykazujú zrýchlenú patologickú remodeláciu komôr a podpisy ROS v reakcii na chirurgicky vyvolané poškodenie tlakovým preťažením (Schugar et al., 2014).

Nedávne zaujímavé pozorovania pri liečbe diabetu odhalili potenciálnu súvislosť medzi metabolizmom ketónov myokardu a patologickou prestavbou komôr (obr. 5). Inhibícia renálneho proximálneho tubulárneho kotransportéra sodíka/glukózy 2 (SGLT2i) zvyšuje koncentrácie cirkulujúcich ketolátok u ľudí (Ferrannini a kol., 2016a; Inagaki a kol., 2015) a myší (Suzuki a kol., 2014) prostredníctvom zvýšeného hepatická ketogenéza (Ferrannini a kol., 2014; Ferrannini a kol., 2016a; Katz a Leiter, 2015; Mudaliar a kol., 2015). Je prekvapujúce, že aspoň jeden z týchto činidiel znížil hospitalizáciu pri SZ (napr. ako odhalila štúdia EMPA-REG OUTCOME) a ​​zlepšil kardiovaskulárnu mortalitu (Fitchett a kol., 2016; Sonesson a kol., 2016; Wu a kol., 2016a Zinman a kol., 2015). Zatiaľ čo o hnacích mechanizmoch, ktoré stoja za priaznivými výsledkami HF na prepojené SGLT2i, sa naďalej aktívne diskutuje, prínos prežitia je pravdepodobne multifaktoriálny, prospektívne vrátane ketózy, ale aj blahodarných účinkov na hmotnosť, krvný tlak, hladiny glukózy a kyseliny močovej, stuhnutosť tepien, sympatický nervový systém, osmotické diuréza/znížený objem plazmy a zvýšený hematokrit (Raz a Cahn, 2016; Vallon a Thomson, 2016). Celkovo možno povedať, že predstava, že terapeuticky sa zvyšujúca ketonémia buď u pacientov so SZ alebo u pacientov s vysokým rizikom rozvoja SZ, zostáva kontroverzná, ale je predmetom aktívneho skúmania v predklinických a klinických štúdiách (Ferrannini a kol., 2016b; Kolwicz a kol., 2016; Lopaschuk a Verma, 2016; Mudaliar a kol., 2016; Taegtmeyer, 2016).

Ketónové telieska v biológii rakoviny

Spojenie medzi ketolátkami a rakovinou sa rýchlo objavuje, ale štúdie na zvieracích modeloch aj na ľuďoch priniesli rôzne závery. Pretože metabolizmus ketónov je dynamický a reaguje na stav živín, je lákavé sledovať biologické súvislosti s rakovinou kvôli potenciálu pre presne riadené nutričné ​​terapie. Rakovinové bunky prechádzajú metabolickým preprogramovaním, aby sa zachovala rýchla bunková proliferácia a rast (DeNicola a Cantley, 2015; Pavlova a Thompson, 2016). Klasický Warburgov efekt v metabolizme rakovinových buniek vyplýva z dominantnej úlohy glykolýzy a fermentácie kyseliny mliečnej pri prenose energie a kompenzácii nižšej závislosti na oxidatívnej fosforylácii a obmedzenom mitochondriálnom dýchaní (De Feyter et al., 2016; Grabacka et al., 2016; Kang a kol., 2015; Poff a kol., 2014; Shukla a kol., 2014). Glukózový uhlík je primárne nasmerovaný prostredníctvom glykolýzy, pentózofosfátovej dráhy a lipogenézy, ktoré spolu poskytujú medziprodukty potrebné na expanziu biomasy nádoru (Grabacka a kol., 2016; Shukla a kol., 2014; Yoshii a kol., 2015). Adaptácia rakovinových buniek na nedostatok glukózy nastáva prostredníctvom schopnosti využívať alternatívne zdroje paliva, vrátane acetátu, glutamínu a aspartátu (Jaworski et al., 2016; Sullivan et al., 2015). Napríklad obmedzený prístup k pyruvátu odhaľuje schopnosť rakovinových buniek premieňať glutamín na acetyl-CoA karboxyláciou, pričom si zachováva energetické aj anabolické potreby (Yang et al., 2014). Zaujímavou adaptáciou rakovinových buniek je využitie acetátu ako paliva (Comerford a kol., 2014; Jaworski a kol., 2016; Mashimo a kol., 2014; Wright a Simone, 2016; Yoshii a kol., 2015). Acetát je tiež substrátom pre lipogenézu, ktorá je kritická pre proliferáciu nádorových buniek, a zisk tohto lipogénneho kanála je spojený s kratším prežívaním pacienta a väčšou nádorovou záťažou (Comerford a kol., 2014; Mashimo a kol., 2014; Yoshii a kol. ., 2015).

Nerakovinové bunky ľahko presúvajú svoj zdroj energie z glukózy na ketolátky počas nedostatku glukózy. Táto plasticita môže byť variabilnejšia medzi typmi rakovinových buniek, ale in vivo implantované mozgové nádory oxidovali [2,4-13C2]-?OHB do podobnej miery ako okolité mozgové tkanivo (De Feyter et al., 2016). Modely „reverzného Warburgovho efektu“ alebo „metabolizmu nádoru s dvoma kompartmentmi“ predpokladajú, že rakovinové bunky indukujú produkciu ?OHB v susedných fibroblastoch, čím zabezpečujú energetické potreby nádorových buniek (Bonuccelli a kol., 2010; Martinez-Outschoorn a kol., 2012) . V pečeni je posun v hepatocytoch od ketogenézy k oxidácii ketónov v bunkách hepatocelulárneho karcinómu (hepatóm) konzistentný s aktiváciou BDH1 a SCOT aktivít pozorovanými v dvoch hepatómových bunkových líniách (Zhang et al., 1989). Bunky hepatómu skutočne exprimujú OXCT1 a BDH1 a oxidujú ketóny, ale iba vtedy, keď sú hladné v sére (Huang et al., 2016). Alternatívne bola tiež navrhnutá ketogenéza nádorových buniek. Dynamické posuny v expresii ketogénneho génu sa prejavujú počas rakovinovej transformácie epitelu hrubého čreva, bunkového typu, ktorý normálne exprimuje HMGCS2, a nedávna správa naznačila, že HMGCS2 môže byť prognostickým markerom zlej prognózy pri kolorektálnych a spinocelulárnych karcinómoch (Camarero et al., 2006; Chen a kol., 2016). Zostáva určiť, či táto asociácia vyžaduje alebo zahŕňa ketogenézu alebo mesačnú funkciu HMGCS2. Naopak, zjavná produkcia aOHB bunkami melanómu a glioblastómu, stimulovaná PPARy. agonista fenofibrátu, bol spojený so zastavením rastu (Grabacka et al., 2016). Na charakterizáciu úloh expresie HMGCS2 / SCOT, ketogenézy a oxidácie ketónov v rakovinových bunkách sú potrebné ďalšie štúdie.

Okrem oblasti metabolizmu paliva sa ketóny nedávno podieľali na biológii rakovinových buniek prostredníctvom signalizačného mechanizmu. Analýza melanómu BRAF-V600E+ poukázala na indukciu HMGCL závislú od OCT1 onkogénnym spôsobom závislým od BRAF (Kang et al., 2015). Zväčšenie HMGCL korelovalo s vyššou bunkovou koncentráciou AcAc, čo zase zvýšilo interakciu BRAFV600E-MEK1, čím sa zosilnila signalizácia MEK-ERK v doprednej slučke, ktorá riadi proliferáciu a rast nádorových buniek. Tieto pozorovania vyvolávajú zaujímavú otázku perspektívnej extrahepatálnej ketogenézy, ktorá potom podporuje signalizačný mechanizmus (pozri tiež ?OHB ako signalizačný mediátor a Kontroverzie v extrahepatálnej ketogenéze). Je tiež dôležité zvážiť nezávislé účinky AcAc, d-pOHB a l-pOHB na metabolizmus rakoviny a pri zvažovaní HMGCL môže byť narušený aj katabolizmus leucínu.

Účinky ketogénnych diét (pozri tiež Terapeutické využitie ketogénnej stravy a exogénnych ketolátok) na zvieracích modeloch rakoviny sú rôzne (De Feyter a kol., 2016; Klement a kol., 2016; Meidenbauer a kol., 2015; Poff a kol. ., 2014; Seyfried a kol., 2011; Shukla a kol., 2014). Zatiaľ čo sa diskutuje o epidemiologických súvislostiach medzi obezitou, rakovinou a ketogénnymi diétami (Liskiewicz a kol., 2016; Wright a Simone, 2016), metaanalýza využívajúca ketogénne diéty na zvieracích modeloch a v štúdiách na ľuďoch naznačila priaznivý vplyv na prežitie. prínosy prospektívne spojené s veľkosťou ketózy, časom začatia diéty a lokalizáciou nádoru (Klement a kol., 2016; Woolf a kol., 2016). Liečba buniek rakoviny pankreasu ketolátkami (d-?OHB alebo AcAc) inhibovala rast, proliferáciu a glykolýzu a ketogénna diéta (81 % kcal tuku, 18 % bielkovín, 1 % uhľohydrátov) znížila in vivo hmotnosť nádoru, glykémiu a zvýšená svalová a telesná hmotnosť u zvierat s implantovanou rakovinou (Shukla et al., 2014). Podobné výsledky sa pozorovali pri použití modelu buniek metastatického glioblastómu u myší, ktoré dostávali suplementáciu ketónov v strave (Poff et al., 2014). Naopak, ketogénna diéta (91% kcal tuku, 9% bielkovín) zvýšila cirkulujúcu koncentráciu ?OHB a znížila glykémiu, ale nemala žiadny vplyv na objem nádoru ani na trvanie prežitia u potkanov s gliómom (De Feyter et al., 2016). Glukózový ketónový index bol navrhnutý ako klinický indikátor, ktorý zlepšuje metabolický manažment liečby rakoviny mozgu vyvolanej ketogénnou diétou u ľudí a myší (Meidenbauer et al., 2015). Celkovo vzaté, úlohy metabolizmu ketónových teliesok a ketónových teliesok v biológii rakoviny sú lákavé, pretože každá z nich predstavuje zvládnuteľné terapeutické možnosti, ale základné aspekty ešte treba objasniť, pričom jasné vplyvy vyplývajú z matrice premenných, vrátane (i) rozdielov medzi exogénnymi ketónmi telá verzus ketogénna strava, (ii) typ rakovinových buniek, genómové polymorfizmy, stupeň a štádium; a (iii) načasovanie a trvanie expozície ketotickému stavu.

Biely plášť Dr Jimenez
Ketogenézu vytvárajú ketolátky rozkladom mastných kyselín a ketogénnych aminokyselín. Tento biochemický proces dodáva energiu rôznym orgánom, najmä mozgu, za podmienok pôstu ako odpoveď na nedostupnosť glukózy v krvi. Ketónové telieska sa vyrábajú hlavne v mitochondriách pečeňových buniek. Zatiaľ čo iné bunky sú schopné vykonávať ketogenézu, nie sú v tom tak účinné ako pečeňové bunky. Pretože ketogenéza prebieha v mitochondriách, jej procesy sú regulované nezávisle. Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

Terapeutická aplikácia ketogénnej stravy a exogénnych ketónových teliesok

Aplikácie ketogénnych diét a ketolátok ako terapeutických nástrojov sa objavili aj v nerakovinových kontextoch vrátane obezity a NAFLD/NASH (Browning a kol., 2011; Foster a kol., 2010; Schugar a Crawford, 2012); srdcové zlyhanie (Huynh, 2016; Kolwicz a kol., 2016; Taegtmeyer, 2016); neurologické a neurodegeneratívne ochorenie (Martin a kol., 2016; McNally a Hartman, 2012; Rho, 2015; Rogawski a kol., 2016; Yang a Cheng, 2010; Yao a kol., 2011); vrodené poruchy metabolizmu (Scholl-B�rgi et al, 2015); a výkon pri cvičení (Cox et al., 2016). Účinnosť ketogénnych diét bola obzvlášť oceňovaná pri liečbe epileptických záchvatov, najmä u pacientov rezistentných na lieky. Väčšina štúdií hodnotila ketogénne diéty u pediatrických pacientov a odhalila až ~50% zníženie frekvencie záchvatov po 3 mesiacoch so zlepšenou účinnosťou pri vybraných syndrómoch (Wu et al., 2016b). Skúsenosti sú obmedzenejšie u dospelých s epilepsiou, ale podobné zníženie je evidentné s lepšou odpoveďou u pacientov so symptomatickou generalizovanou epilepsiou (Nei et al., 2014). Základné antikonvulzívne mechanizmy zostávajú nejasné, hoci postulované hypotézy zahŕňajú zníženú utilizáciu glukózy/glykolýzu, preprogramovaný transport glutamátu, nepriamy vplyv na ATP-senzitívny draslíkový kanál alebo adenozínový A1 receptor, zmenu expresie izoforiem sodíkového kanála alebo účinky na cirkulujúce hormóny vrátane leptínu ( Lambrechts a kol., 2016; Lin a kol., 2017; Lutas a Yellen, 2013). Zostáva nejasné, či antikonvulzívny účinok možno primárne pripísať ketolátkam alebo kvôli kaskádovým metabolickým dôsledkom diét s nízkym obsahom sacharidov. Zdá sa však, že ketónové estery (pozri nižšie) zvyšujú prah záchvatov na zvieracích modeloch provokovaných záchvatov (Ciarlone et al., 2016; D'Agostino et al., 2013; Viggiano et al., 2015).

Atkinsov štýl a ketogénne diéty s nízkym obsahom sacharidov sa často považujú za nepríjemné a môžu spôsobiť zápchu, hyperurikémiu, hypokalciémiu, hypomagneziémiu, viesť k nefrolitiáze, ketoacidóze, spôsobiť hyperglykémiu a zvýšiť koncentrácie cirkulujúceho cholesterolu a voľných mastných kyselín (Bisschop et al., 2001 Kossoff a Hartman, 2012; Kwiterovich a kol., 2003; Suzuki a kol., 2002). Z týchto dôvodov predstavuje dlhodobé dodržiavanie výzvy. Štúdie na hlodavcoch bežne používajú osobitnú distribúciu makroživín (94 % kcal tuku, 1 % kcal sacharidov, 5 % kcal bielkovín, Bio-Serv F3666), čo vyvoláva silnú ketózu. Avšak zvýšenie obsahu bielkovín, dokonca aj na 10% kcal, podstatne znižuje ketózu a obmedzenie proteínov o 5% kcal spôsobuje zmätočné metabolické a fyziologické účinky. Táto diéta je tiež ochudobnená o cholín, ďalšiu premennú, ktorá ovplyvňuje náchylnosť na poškodenie pečene a dokonca aj ketogenézu (Garbow a kol., 2011; Jornayvaz a kol., 2010; Kennedy a kol., 2007; Pissios a kol., 2013; Schugar a kol., 2013). Účinky dlhodobej konzumácie ketogénnych diét u myší zostávajú neúplne definované, ale nedávne štúdie u myší odhalili normálne prežitie a absenciu markerov poškodenia pečene u myší na ketogénnych diétach počas ich života, hoci metabolizmus aminokyselín, energetický výdaj a signalizácia inzulínu boli výrazne preprogramované (Douris et al., 2015).

Mechanizmy zvyšujúce ketózu prostredníctvom mechanizmov alternatívnych ku ketogénnym diétam zahŕňajú použitie požívateľných prekurzorov ketónových teliesok. Podávanie exogénnych ketolátok by mohlo vytvoriť jedinečný fyziologický stav, ktorý sa v normálnej fyziológii nevyskytuje, pretože koncentrácie glukózy a inzulínu v obehu sú relatívne normálne, zatiaľ čo bunky môžu ušetriť príjem a využitie glukózy. Samotné ketolátky majú krátky polčas rozpadu a požitie alebo infúzia sodnej ?OHB soli na dosiahnutie terapeutickej ketózy vyvoláva nežiaduce zaťaženie sodíkom. R/S-1,3-butándiol je netoxický alkohol, ktorý sa ľahko oxiduje v pečeni za vzniku d/l-pOHB (Desrochers et al., 1992). V odlišných experimentálnych kontextoch sa táto dávka podávala denne myšiam alebo potkanom počas siedmich týždňov, čím sa získali koncentrácie βOHB v obehu až do 5 mM do 2 hodín od podania, ktoré sú stabilné aspoň ďalšie 3 hodiny (D' Agostino a kol., 2013). Čiastočné potlačenie príjmu potravy bolo pozorované u hlodavcov, ktorým bol podávaný R/S-1,3-butándiol (Carpenter a Grossman, 1983). Okrem toho tri chemicky odlišné ketónové estery (KE), (i) monoester R-1,3-butándiolu a d-aOHB (R-3-hydroxybutyl R-aOHB); (ii) glyceryl-tris-aOHB; a (iii) R,S-1,3-butándiol acetoacetátový diester, boli tiež dôkladne študované (Brunengraber, 1997; Clarke a kol., 2012a; Clarke a kol., 2012b; Desrochers a kol., 1995a; Desrochers a kol. ., 1995b; Kashiwaya a kol., 2010). Inherentnou výhodou prvého je, že po hydrolýze esterázou v čreve alebo pečeni sa vytvoria 2 móly fyziologického d-pOHB na mól KE. Bezpečnosť, farmakokinetika a tolerancia boli najrozsiahlejšie študované u ľudí, ktorí požívali R-3-hydroxybutyl R-POHB v dávkach až 714 mg/kg, čím sa získali koncentrácie cirkulujúceho d-POHB až do 6 mM (Clarke et al., 2012a; Cox a kol., 2016; Kemper a kol., 2015; Shivva a kol., 2016). U hlodavcov tento KE znižuje kalorický príjem a celkový cholesterol v plazme, stimuluje hnedé tukové tkanivo a zlepšuje inzulínovú rezistenciu (Kashiwaya et al., 2010; Kemper et al., 2015; Veech, 2013). Nedávne zistenia naznačujú, že počas cvičenia u trénovaných športovcov požitie R-3-hydroxybutyl R-?OHB znížilo glykolýzu kostrového svalstva a koncentrácie laktátu v plazme, zvýšilo intramuskulárnu oxidáciu triacylglycerolu a zachovalo obsah svalového glykogénu, aj keď súbežné požitie sacharidov stimulovalo sekréciu inzulínu ( Cox a kol., 2016). Je potrebný ďalší rozvoj týchto zaujímavých výsledkov, pretože zlepšenie výkonu pri vytrvalostnom cvičení bolo poháňané predovšetkým silnou odpoveďou na KE u 2/8 subjektov. Tieto výsledky však podporujú klasické štúdie, ktoré naznačujú preferenciu oxidácie ketónov pred inými substrátmi (GARLAND a kol., 1962; Hasselbaink a kol., 2003; Stanley a kol., 2003; Valente-Silva a kol., 2015), vrátane počas cvičenia, a že trénovaní športovci môžu byť viac pripravení na používanie ketónov (Johnson a kol., 1969a; Johnson a Walton, 1972; Winder a kol., 1974; Winder a kol., 1975). Nakoniec je potrebné určiť mechanizmy, ktoré môžu podporiť zlepšený výkon pri cvičení po rovnakom kalorickom príjme (rozdielne rozloženom medzi makroživiny) a rovnakej miere spotreby kyslíka.

Budúca perspektíva

Nedávne pozorovania, ktoré boli do značnej miery stigmatizované ako dráha pretečenia schopná akumulovať toxické emisie zo spaľovania tukov v stavoch s obmedzením uhľohydrátov ("ketotoxická" paradigma), podporujú názor, že metabolizmus ketolátok plní prospešnú úlohu aj v stavoch s vysokým obsahom uhľohydrátov, čím sa otvára "ketohormetikum". � hypotéza. Zatiaľ čo ľahké nutričné ​​a farmakologické prístupy na manipuláciu metabolizmu ketónov z neho robia atraktívny terapeutický cieľ, agresívne, ale obozretné experimenty zostávajú v laboratóriách základného aj translačného výskumu. Neuspokojené potreby sa objavili v doménach definovania úlohy využitia metabolizmu ketónov pri zlyhaní srdca, obezite, NAFLD/NASH, cukrovke 2. typu a rakovine. Rozsah a vplyv „nekanonických“ signalizačných úloh ketónových teliesok, vrátane regulácie PTM, ktoré sa pravdepodobne spätne a dopredu dostávajú do metabolických a signálnych dráh, si vyžaduje hlbší prieskum. Nakoniec, extrahepatická ketogenéza by mohla otvoriť zaujímavé parakrinné a autokrinné signalizačné mechanizmy a príležitosti na ovplyvnenie spoločného metabolizmu v nervovom systéme a nádoroch na dosiahnutie terapeutických cieľov.

Poďakovanie

Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5313038/

poznámky pod čiarou

Ncbi.nlm.nih.gov

Záverom možno povedať, že ketolátky sú vytvárané pečeňou, aby boli použité ako zdroj energie, keď v ľudskom tele nie je dostatok glukózy. Ketogenéza nastáva, keď sú v krvi nízke hladiny glukózy, najmä po vyčerpaní iných bunkových zásob sacharidov. Účelom vyššie uvedeného článku bolo diskutovať o viacrozmerných úlohách ketónových teliesok v metabolizme paliva, signalizácii a terapeutikách. Rozsah našich informácií je obmedzený na chiropraktické a zdravotné problémy chrbtice. Ak chcete prediskutovať túto tému, neváhajte sa opýtať Dr. Jimeneza alebo nás kontaktujte na adrese�915-850-0900 .

Kurátorom je Dr. Alex Jimenez

Odkaz z:�Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5313038/

Zelené tlačidlo Zavolať teraz H .png

Ďalšia téma diskusie:�Akútna bolesť chrbta

Bolesti chrbta�je jednou z najčastejších príčin invalidity a vymeškaných dní v práci na celom svete. Bolesti chrbta sú druhým najčastejším dôvodom návštevy lekára, prevyšujú ho iba infekcie horných dýchacích ciest. Približne 80 percent populácie aspoň raz za život zažije bolesť chrbta. Chrbtica je komplexná štruktúra pozostávajúca z kostí, kĺbov, väzov a svalov, okrem iných mäkkých tkanív. Zranenia a/alebo zhoršené stavy, ako naprherné disky, môže nakoniec viesť k príznakom bolesti chrbta. Športové zranenia alebo zranenia pri automobilových nehodách sú často najčastejšou príčinou bolesti chrbta, niekedy však môžu mať aj tie najjednoduchšie pohyby bolestivé následky. Našťastie alternatívne možnosti liečby, ako je chiropraktická starostlivosť, môžu pomôcť zmierniť bolesť chrbta pomocou úprav chrbtice a manuálnych manipulácií, čo v konečnom dôsledku zlepšuje úľavu od bolesti. �

blogový obrázok kresleného papierového chlapca

EXTRA EXTRA | DÔLEŽITÁ TÉMA: Odporúčaný El Paso, TX Chiropraktik

***

Aké sú riziká nadmernej expresie Nrf2?

Aké sú riziká nadmernej expresie Nrf2?

signálna dráha jadrového erytroidného 2 súvisiaceho faktora 2, najlepšie známy ako Nrf2, je ochranný mechanizmus, ktorý funguje ako „hlavný regulátor“ antioxidačnej reakcie ľudského tela. Nrf2 sníma úrovne oxidačného stresu v bunkách a spúšťa ochranné antioxidačné mechanizmy. Zatiaľ čo aktivácia Nrf2 môže mať veľa výhod, „nadmerná expresia“ Nrf2 môže mať niekoľko rizík. Zdá sa, že vyvážený stupeň NRF2 je nevyhnutný na prevenciu celkového rozvoja rôznych chorôb okrem všeobecného zlepšenia týchto zdravotných problémov. NRF2 však môže spôsobiť aj komplikácie. Hlavnou príčinou „nadmernej expresie“ NRF2 je okrem iného genetická mutácia alebo pokračujúce chronické vystavenie chemickému alebo oxidatívnemu stresu. Nižšie budeme diskutovať o nevýhodách nadmernej expresie Nrf2 a demonštrujeme jej mechanizmy pôsobenia v ľudskom tele.

Rakovina

Výskumné štúdie zistili, že myši, ktoré neexprimujú NRF2, sú náchylnejšie na rozvoj rakoviny v reakcii na fyzickú a chemickú stimuláciu. Podobné výskumné štúdie však ukázali, že nadmerná aktivácia NRF2 alebo dokonca inaktivácia KEAP1 môže viesť k exacerbácii určitých druhov rakoviny, najmä ak boli tieto dráhy prerušené. Nadmerne aktívny �NRF2 sa môže vyskytnúť pri fajčení, kde sa nepretržitá aktivácia NRF2 považuje za príčinu rakoviny pľúc u fajčiarov. Nadmerná expresia Nrf2 môže spôsobiť, že sa rakovinové bunky nezničia, zatiaľ čo prerušovaná aktivácia NRF2 môže zabrániť rakovinovým bunkám spustiť indukciu toxínov. Navyše, pretože nadmerná expresia NRF2 zvyšuje antioxidačnú schopnosť ľudského tela fungovať mimo redoxnej homeostázy, zvyšuje to delenie buniek a vytvára neprirodzený vzor metylácie DNA a histónov. To môže v konečnom dôsledku spôsobiť, že chemoterapia a rádioterapia budú menej účinné proti rakovine. Obmedzenie aktivácie NRF2 látkami ako DIM, Luteolín, Zi Cao alebo salinomycín by preto mohlo byť ideálne pre pacientov s rakovinou, hoci nadmerná aktivácia Nrf2 by sa nemala považovať za jedinú príčinu rakoviny. Nedostatok živín môže ovplyvniť gény vrátane NRF2. Toto môže byť jeden zo spôsobov, ako nedostatky prispievajú k vzniku nádorov.

Pečeň

Nadmerná aktivácia Nrf2 môže tiež ovplyvniť funkciu špecifických orgánov v ľudskom tele. Nadmerná expresia NRF2 môže v konečnom dôsledku blokovať produkciu inzulínu podobného rastového faktora 1 alebo IGF-1 z pečene, ktorý je nevyhnutný pre regeneráciu pečene.

Srdce

Zatiaľ čo akútna nadmerná expresia Nrf2 môže mať svoje výhody, kontinuálna nadmerná expresia NRF2 môže spôsobiť dlhodobé škodlivé účinky na srdce, ako je kardiomyopatia. Expresia NRF2 sa môže zvýšiť prostredníctvom vysokých hladín cholesterolu alebo aktiváciou HO-1. To je veril, že je dôvodom, prečo chronické zvýšené hladiny cholesterolu môžu spôsobiť kardiovaskulárne zdravotné problémy.

vitiligo

Ukázalo sa tiež, že nadmerná expresia NRF2 inhibuje schopnosť repigmentácie pri vitiligu, pretože môže brániť účinku tyrozinázy alebo TYR, ktorý je nevyhnutný pre repigmentáciu prostredníctvom melaninogenézy. Výskumné štúdie ukázali, že tento proces môže byť jedným z hlavných dôvodov, prečo sa zdá, že ľudia s vitiligom neaktivujú Nrf2 tak efektívne ako ľudia bez vitiliga.

Prečo NRF2 nemusí správne fungovať

hormese

NRF2 musí byť hormeticky aktivovaný, aby bolo možné využiť jeho výhody. Inými slovami, Nrf2 by sa nemal spúšťať každú minútu alebo každý deň, preto je skvelý nápad dať si od neho prestávky, napríklad 5 dní na 5 dní voľna alebo každý druhý deň. NRF2 musí tiež dosiahnuť špecifický prah na spustenie svojej hormetickej reakcie, kde malý stresor nemusí stačiť na jej spustenie.

DJ-1 Oxidácia

Proteín deglykáza DJ-1, alebo len DJ-1, tiež nazývaný proteín Parkinsonovej choroby alebo PARK7, je hlavným regulátorom a detektorom redoxného stavu v ľudskom tele. DJ-1 je nevyhnutný na reguláciu toho, ako dlho môže NRF2 vykonávať svoju funkciu a vytvárať antioxidačnú odpoveď. V prípade, že sa DJ-1 preoxiduje, bunky spôsobia, že proteín DJ-1 bude menej dostupný. Tento proces spôsobuje, že aktivácia NRF2 vyprší príliš rýchlo, pretože DJ-1 je prvoradý na udržanie vyvážených hladín NRF2 a na zabránenie ich rozpadu v bunke. V prípade, že proteín DJ-1 neexistuje alebo je nadmerne oxidovaný, expresia NRF2 bude pravdepodobne minimálna, dokonca aj pri použití DIM alebo alternatívnych aktivátorov NRF2. Expresia DJ-1 je nevyhnutná na obnovenie narušeného pôsobenia NRF2.

Chronická choroba

Ak máte chronické ochorenie, vrátane CIRS, chronických infekcií/dysbiózy/SIBO alebo nahromadenia ťažkých kovov, ako je ortuť a/alebo ortuť z koreňových kanálikov, môžu upchať systémy NRF2 a detoxikáciu fázy dva. Namiesto toho, aby oxidačný stres zmenil NRF2 na antioxidant, NRF2 sa nespustí a oxidačný stres môže zostať v bunke a spôsobiť poškodenie, čo znamená, že neexistuje žiadna antioxidačná odpoveď. To je významný dôvod, prečo mnohí ľudia s CIRS majú niekoľko citlivostí a dosahujú mnohé faktory. Niektorí ľudia sa domnievajú, že môžu mať herxovu reakciu, avšak táto reakcia môže poškodiť len bunky, ktoré sa nachádzajú ďalej. Liečba chronických chorôb však umožní pečeni vylučovať toxíny do žlče, čím sa postupne rozvinie hormetická odpoveď aktivácie NRF2. Ak žlč zostane toxická a nie je vylúčená z ľudského tela, reaktivuje oxidačný stres NRF2 a spôsobí, že sa budete cítiť horšie, keď sa znova vstrebe z gastrointestinálneho traktu. Napríklad ochratoxín A môže blokovať NRF2. Okrem liečenia problému môžu inhibítory históndeacetylázy blokovať oxidačnú reakciu z mnohých faktorov, ktoré spúšťajú aktiváciu NRF2, ale môžu tiež zabrániť normálnemu spusteniu NRF2, čo v konečnom dôsledku nemusí plniť svoj účel.

Dysregulácia rybieho oleja

Cholinergiká sú látky, ktoré zvyšujú hladinu acetylcholínu alebo ACh a cholínu v mozgu prostredníctvom zvýšenia ACh, najmä keď inhibujú rozklad ACh. Pacienti s CIRS majú často problémy s dysreguláciou hladín acetylcholínu v ľudskom tele, najmä v mozgu. Rybí olej spúšťa NRF2 a aktivuje jeho ochranný antioxidačný mechanizmus v bunkách. Ľudia s chronickými ochoreniami môžu mať problémy s kognitívnym stresom a acetylcholínovou excitotoxicitou, z akumulácie organofosfátov, čo môže spôsobiť, že rybí tuk vytvorí v ľudskom tele zápal. Nedostatok cholínu navyše indukuje aktiváciu NRF2. Zahrnutie cholínu do vašej stravy (polyfenoly, vajcia atď.) môže pomôcť zvýšiť účinky cholinergnej dysregulácie.

Čo znižuje NRF2?

Zníženie nadmernej expresie NRF2 je najlepšie pre ľudí, ktorí majú rakovinu, aj keď to môže byť prospešné pre množstvo iných zdravotných problémov.

Diéta, doplnky a bežné lieky:

  • Apigenín (vyššie dávky)
  • Brucea javanica
  • gaštany
  • EGCG (vysoké dávky zvyšujú NRF2)
  • Senovka grécka (trigonelín)
  • Hiba (Hinokitiol / ?-tujaplicin)
  • Diéta s vysokým obsahom soli
  • Luteolín (zeler, zelené korenie, petržlen, perilla a harmančekový čaj – vyššie dávky môžu zvýšiť NRF2 – 40 mg/kg luteolínu trikrát týždenne)
  • Metformín (chronický príjem)
  • N-acetyl-L-cysteín (NAC, blokovaním oxidačnej reakcie, najmä pri vysokých dávkach)
  • Pomarančová kôra (má polymetoxylované flavonoidy)
  • kvercetín (vyššie dávky môžu zvýšiť NRF2 – 50 mg/kg/d kvercetínu)
  • salinomycín (liek)
  • Retinol (kyselina all-trans retinová)
  • Vitamín C v kombinácii s kvercetínom
  • Zi Cao (Purple Gromwel má Shikonin/Alkannin)

Cesty a iné:

  • Bach1
  • STAVIŤ SE
  • Biofilmy
  • Brusatol
  • kamptothecinu
  • DNMT
  • DPP-23
  • EZH2
  • Signalizácia glukokortikoidných receptorov (ako aj dexametazón a betametazón)
  • GSK-3? (regulačná spätná väzba)
  • Aktivácia HDAC?
  • halofuginón
  • Homocysteín (ALCAR môže zvrátiť tento homocysteín indukovať nízke hladiny NRF2)
  • IL-24
  • Keep1
  • MDA-7
  • NF?B
  • Ochratoxín A (druhy Aspergillus a Penciclium)
  • Proteín promyelocytovej leukémie
  • p38
  • p53
  • p97
  • Receptor kyseliny retinovej alfa
  • Selenite
  • SYVN1 (Hrd1)
  • Inhibícia STAT3 (ako je Cryptotanshinone)
  • Testosterón (a testosterón propionát, hoci TP intranazálne môže zvýšiť NRF2)
  • Trecator (etionamid)
  • Trx1 (prostredníctvom redukcie Cys151 v Keap1 alebo Cys506 v oblasti NLS Nrf2)
  • Trolox
  • Vorinostat
  • Nedostatok zinku (zhoršuje ho v mozgu)

Mechanizmus účinku Nrf2

Oxidačný stres sa spúšťa cez CUL3, kde NRF2 z KEAP1, negatívny inhibítor, následne vstúpi do jadra týchto buniek, stimuluje transkripciu ARE, premieňa sulfidy na disulfidy a premieňa ich na viac antioxidačných génov, čo vedie k upregulácii antioxidantov, napr. ako GSH, GPX, GST, SOD atď.. Ostatné je možné vidieť v zozname nižšie:
  • Zvyšuje AKR
  • Zvyšuje ARE
  • Zvyšuje ATF4
  • Zvyšuje Bcl-xL
  • Zvyšuje Bcl-2
  • Zvyšuje BDNF
  • Zvyšuje BRCA1
  • Zvyšuje c-Jun
  • Zvyšuje CAT
  • Zvyšuje cGMP
  • Zvyšuje CKIP-1
  • Zvyšuje CYP450
  • Zvyšuje Cul3
  • Zvyšuje GCL
  • Zvyšuje GCLC
  • Zvyšuje GCLM
  • Zvyšuje GCS
  • Zvyšuje GPx
  • Zvyšuje GR
  • Zvyšuje GSH
  • Zvyšuje GST
  • Zvyšuje HIF1
  • Zvyšuje HO-1
  • Zvyšuje HQO1
  • Zvyšuje HSP70
  • Zvyšuje IL-4
  • Zvyšuje IL-5
  • Zvyšuje IL-10
  • Zvyšuje IL-13
  • Zvyšuje K6
  • Zvyšuje K16
  • Zvyšuje K17
  • Zvyšuje mEH
  • Zvyšuje Mrp2-5
  • Zvyšuje NADPH
  • Zvyšuje Notch 1
  • Zvyšuje NQO1
  • Zvyšuje PPAR-alfa
  • Zvyšuje Prx
  • Zvyšuje p62
  • Zvyšuje Sesn2
  • Zvyšuje Slco1b2
  • Zvyšuje sMafs
  • Zvyšuje SOD
  • Zvyšuje Trx
  • Zvyšuje Txn(d)
  • Zvyšuje UGT1(A1/6)
  • Zvyšuje VEGF
  • Znižuje ADAMTS (4/5)
  • Znižuje alfa-SMA
  • Znižuje ALT
  • Znižuje AP1
  • Znižuje AST
  • Znižuje Bach1
  • Znižuje COX-2
  • Znižuje DNMT
  • Znižuje FASN
  • Znižuje FGF
  • Znižuje HDAC
  • Znižuje IFN-?
  • Znižuje IgE
  • Znižuje IGF-1
  • Znižuje IL-1b
  • Znižuje IL-2
  • Znižuje IL-6
  • Znižuje IL-8
  • Znižuje IL-25
  • Znižuje IL-33
  • Znižuje iNOS
  • Znižuje LT
  • Znižuje Keap1
  • Znižuje MCP-1
  • Znižuje MIP-2
  • Znižuje MMP-1
  • Znižuje MMP-2
  • Znižuje MMP-3
  • Znižuje MMP-9
  • Znižuje MMP-13
  • Znižuje NfkB
  • Znižuje NO
  • Znižuje SIRT1
  • Znižuje TGF-b1
  • Znižuje TNF-alfa
  • Znižuje Tyr
  • Znižuje VCAM-1
  • Kódovaný z génu NFE2L2, NRF2 alebo faktor 2 súvisiaci s jadrovým erytroidným 2, je transkripčný faktor v základnom leucínovom zipse alebo bZIP, superrodine, ktorá využíva Cap'n'Collar alebo CNC štruktúru.
  • Podporuje dusičnanové enzýmy, biotransformačné enzýmy a xenobiotické efluxné transportéry.
  • Je nevyhnutným regulátorom pri indukcii génov antioxidačných a detoxikačných enzýmov fázy II, ktoré chránia bunky pred poškodením spôsobeným oxidačným stresom a elektrofilnými útokmi.
  • Počas homeostatických podmienok je Nrf2 sekvestrovaný v cytosóle prostredníctvom telesného pripojenia N-terminálnej domény Nrf2 alebo Kelchovho ECH-asociovaného proteínu alebo Keap1, tiež označovaného ako INrf2 alebo inhibítora Nrf2, inhibujúceho aktiváciu Nrf2.
  • Môže byť tiež kontrolovaný cicavčím selenoproteínom tioredoxín reduktázou 1 alebo TrxR1, ktorý funguje ako negatívny regulátor.
  • Po zraniteľnosti voči elektrofilným stresorom sa Nrf2 disociuje od Keap1, translokuje sa do jadra, kde sa potom heterodimerizuje s celým radom transkripčného regulačného proteínu.
  • Časté interakcie zahŕňajú interakcie transkripčných autorít Jun a Fos, ktoré môžu byť členmi rodiny transkripčných faktorov aktivátorových proteínov.
  • Po dimerizácii sa tieto komplexy potom viažu na zložky ARE/EpRE reagujúce na antioxidanty/elektrofil a aktivujú transkripciu, ako je to v prípade komplexu Jun-Nrf2, alebo potláčajú transkripciu, podobne ako komplex Fos-Nrf2.
  • Umiestnenie ARE, ktoré je spustené alebo inhibované, určí, ktoré gény sú transkripčne kontrolované týmito premennými.
  • Keď sa spustí ARE:
  1. Aktivácia syntézy antioxidantov je schopná detoxikovať ROS, ako je kataláza, superoxid-dismutáza alebo SOD, GSH-peroxidázy, GSH-reduktáza, GSH-transferáza, NADPH-chinónoxidoreduktáza alebo NQO1, systém monooxygenázy cytochrómu P450, tioredoxín, tioredoxín, reduktázy a HSP70.
  2. Aktivácia tejto GSH syntázy umožňuje znateľný rast intracelulárneho stupňa GSH, ktorý je celkom ochranný.
  3. Zosilnenie tejto syntézy a stupne enzýmov fázy II, ako je UDP-glukuronozyltransferáza, N-acetyltransferázy a sulfotransferázy.
  4. Upregulácia HO-1, čo je skutočne ochranný receptor s potenciálnym rastom CO, ktorý v spojení s NO umožňuje vazodilatáciu ischemických buniek.
  5. Zníženie preťaženia železom prostredníctvom zvýšeného feritínu a bilirubínu ako lipofilného antioxidantu. Oba proteíny fázy II spolu s antioxidantmi sú schopné fixovať chronický oxidačný stres a tiež oživiť normálny redoxný systém.
  • GSK3? pod vedením AKT a PI3K fosforyluje Fyn, čo vedie k Fyn jadrovej lokalizácii, ktorá Fyn fosforyluje Nrf2Y568, čo vedie k jadrovému exportu a degradácii Nrf2.
  • NRF2 tiež tlmí odozvu TH1/TH17 a obohacuje odozvu TH2.
  • Inhibítory HDAC spustili signálnu dráhu Nrf2 a up-regulovali, že Nrf2 downstream sa zameriava na HO-1, NQO1 a katalytickú podjednotku glutamát-cysteín ligázy alebo GCLC obmedzením Keap1 a podporou disociácie Keap1 od Nrf2, jadrovej translokácie Nrf2 a Nrf2. -SÚ záväzné.
  • Nrf2 zahŕňa polčas asi 20 minút za základných podmienok.
  • Zníženie IKK? bazén prostredníctvom väzby Keap1 znižuje I?B? degradáciu a môže byť nepolapiteľným mechanizmom, ktorým je dokázané, že aktivácia Nrf2 inhibuje aktiváciu NFkB.
  • Keap1 nemusí byť vždy downregulovaný, aby fungoval NRF2, ako napríklad chlorofylín, čučoriedka, kyselina ellagová, astaxantín a čajové polyfenoly môžu zvýšiť NRF2 a KEAP1 na 400 percent.
  • Nrf2 reguluje negatívne prostredníctvom termínu stearoyl CoA desaturáza alebo SCD a citrát lyáza alebo CL.

genetika

PONECHAŤ1

rs1048290

  • Alela C – preukázala významné riziko a ochranný účinok proti liekom rezistentnej epilepsii (DRE)

rs11085735 (som AC)

  • spojené s mierou poklesu funkcie pľúc v LHS

MAPT

rs242561

  • Alela T – ochranná alela pre parkinsonské poruchy – mala silnejšiu väzbu NRF2/sMAF a bola spojená s vyššími hladinami mRNA MAPT v 3 rôznych oblastiach mozgu, vrátane cerebelárnej kôry (CRBL), temporálneho kortexu (TCTX), intralobulárnej bielej hmoty (WHMT)

NFE2L2 (NRF2)

rs10183914 (som CT)

  • Alela T – zvýšené hladiny proteínu Nrf2 a oneskorený vek nástupu Parkinsonovej choroby o štyri roky

rs16865105 (som AC)

  • Alela C – mala vyššie riziko Parkinsonovej choroby

rs1806649 (som CT)

  • Alela C – bola identifikovaná a môže byť relevantná pre etiológiu rakoviny prsníka.
  • spojené so zvýšeným rizikom hospitalizácie počas období vysokých hladín PM10

rs1962142 (ja som GG)

  • Alela T – bola spojená s nízkou hladinou cytoplazmatickej expresie NRF2 (P = 0.036) a negatívnou expresiou sulfiredoxínu (P = 0.042)
  • Alela – chránená pred poklesom prietoku krvi na predlaktí (FEV) (vynútený výdychový objem za jednu sekundu) vo vzťahu k stavu fajčenia cigariet (p = 0.004)

rs2001350 (ja som TT)

  • Alela T – chránená pred poklesom FEV (vynútený výdychový objem za jednu sekundu) vo vzťahu k stavu fajčenia cigariet (p = 0.004)

rs2364722 (som AA)

  • Alela – chránená pred poklesom FEV (vynútený výdychový objem za jednu sekundu) vo vzťahu k stavu fajčenia cigariet (p = 0.004)

rs2364723

  • Alela C – spojená s výrazne zníženým FEV u japonských fajčiarov s rakovinou pľúc

rs2706110

  • Alela G – preukázala významné riziko a ochranný účinok proti liekom rezistentnej epilepsii (DRE)
  • Alely AA – vykazovali výrazne zníženú expresiu KEAP1
  • Alely AA – boli spojené so zvýšeným rizikom rakoviny prsníka (P = 0.011)

rs2886161 (ja som TT)

  • Alela T – spojená s Parkinsonovou chorobou

rs2886162

  • Alela – bola spojená s nízkou expresiou NRF2 (P = 0.011; OR, 1.988; CI, 1.162�3.400) a genotyp AA bol spojený s horším prežitím (P = 0.032; HR, 1.687; CI, 1.047�)2.748.

rs35652124 (ja som TT)

  • Alela – spojená s vyšším vekom pri nástupe Parkinsonovej choroby vs. alela G
  • Alela C – mala zvýšený proteín NRF2
  • Alela T – mala menej proteínu NRF2 a väčšie riziko srdcových chorôb a krvného tlaku

rs6706649 (ja som CC)

  • Alela C – mala nižší proteín NRF2 a zvýšila riziko Parkinsonovej choroby

rs6721961 (ja som GG)

  • Alela T – mala nižší proteín NRF2
  • Alely TT – súvislosť medzi fajčením cigariet u silných fajčiarov a poklesom kvality spermy
  • Alela TT – bola spojená so zvýšeným rizikom rakoviny prsníka [P = 0.008; OR, 4.656; interval spoľahlivosti (CI), 1.350 – 16.063] a alela T bola spojená s nízkym rozsahom expresie proteínu NRF2 (P = 0.0003; OR, 2.420; CI, 1.491 – 3.926) a negatívnou expresiou SRXN1 (P = 0.047; OR 1.867; CI = 1.002�3.478)
  • Alela T – alela bola tiež nominálne spojená s 28-dňovou mortalitou súvisiacou s ALI po syndróme systémovej zápalovej odpovede
  • Alela T – chránená pred poklesom FEV (vynútený výdychový objem za jednu sekundu) vo vzťahu k stavu fajčenia cigariet (p = 0.004)
  • Alela G – spojená so zvýšeným rizikom ALI po veľkej traume u Európanov a Afroameričanov (pomer pravdepodobnosti, OR 6.44; 95 % interval spoľahlivosti
  • Alely AA – spojené s astmou vyvolanou infekciou
  • Alely AA – vykazovali výrazne zníženú expresiu génu NRF2 a následne zvýšené riziko rakoviny pľúc, najmä tých, ktorí niekedy fajčili
  • Alely AA – mali významne vyššie riziko rozvoja T2DM (OR 1.77; 95 % CI 1.26, 2.49; p = 0.011) v porovnaní s alelami s genotypom CC
  • Alely AA – silná súvislosť medzi hojením rán a neskorou toxicitou žiarenia (spojené s výrazne vyšším rizikom rozvoja neskorých účinkov u Afroameričanov s trendom u belochov)
  • spojené s perorálnou estrogénovou terapiou a rizikom venózneho tromboembolizmu u žien po menopauze

rs6726395 (som AG)

  • Alela – chránená pred poklesom FEV1 (vynútený výdychový objem za jednu sekundu) vo vzťahu k stavu fajčenia cigariet (p = 0.004)
  • Alela – spojená s výrazne zníženým FEV1 u japonských fajčiarov s rakovinou pľúc
  • Alely GG – mali vyššie hladiny NRF2 a znížené riziko makulárnej degenerácie
  • Alely GG – mali vyššie prežívanie s cholangiokarcinómom

rs7557529 (som CT)

  • Alela C – spojená s Parkinsonovou chorobou
Biely plášť Dr Jimenez
Oxidačný stres a iné stresory môžu spôsobiť poškodenie buniek, ktoré môže nakoniec viesť k rôznym zdravotným problémom. Výskumné štúdie ukázali, že aktivácia Nrf2 môže podporiť ochranný antioxidačný mechanizmus ľudského tela, avšak výskumníci diskutovali o tom, že nadmerná expresia Nrf2 môže mať obrovské riziká pre celkové zdravie a pohodu. Pri nadmernej aktivácii Nrf2 sa môžu vyskytnúť aj rôzne typy rakoviny. Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

Sulforaphane a jeho účinky na rakovinu, úmrtnosť, starnutie, mozog a správanie, srdcové choroby a ďalšie

Izotiokyanáty sú niektoré z najdôležitejších rastlinných zlúčenín, ktoré môžete získať vo svojej strave. V tomto videu pre nich robím najkomplexnejší prípad, aký kedy bol vyrobený. Krátka doba pozornosti? Preskočte na svoju obľúbenú tému kliknutím na jeden z časových bodov nižšie. Úplná časová os nižšie. Kľúčové sekcie:
  • 00:01:14 – Rakovina a úmrtnosť
  • 00:19:04 – Starnutie
  • 00:26:30 – Mozog a správanie
  • 00:38:06 – Záverečná rekapitulácia
  • 00:40:27 – Dávka
Úplná časová os:
  • 00:00:34 – Predstavenie sulforafanu, hlavné zameranie videa.
  • 00:01:14 – Spotreba krížovej zeleniny a zníženie úmrtnosti zo všetkých príčin.
  • 00:02:12 – Riziko rakoviny prostaty.
  • 00:02:23 – Riziko rakoviny močového mechúra.
  • 00:02:34 – Riziko rakoviny pľúc u fajčiarov.
  • 00:02:48 – Riziko rakoviny prsníka.
  • 00:03:13 – Hypotetické: čo ak už máte rakovinu? (intervenčné)
  • 00:03:35 – Pravdepodobný mechanizmus, ktorý riadi asociatívne údaje o rakovine a úmrtnosti.
  • 00:04:38 – Sulforafán a rakovina.
  • 00:05:32 – Dôkazy na zvieratách ukazujúce silný účinok extraktu z výhonkov brokolice na vývoj nádoru močového mechúra u potkanov.
  • 00:06:06 – Účinok priamej suplementácie sulforafanu u pacientov s rakovinou prostaty.
  • 00:07:09 – Bioakumulácia izotiokyanátových metabolitov v aktuálnom prsnom tkanive.
  • 00:08:32 – Inhibícia kmeňových buniek rakoviny prsníka.
  • 00:08:53 – Lekcia dejepisu: Brassica bola preukázaná ako zdraviu prospešné už v starovekom Ríme.
  • 00:09:16 – Schopnosť sulforafanu zvyšovať vylučovanie karcinogénov (benzén, akroleín).
  • 00:09:51 – NRF2 ako genetický prepínač prostredníctvom prvkov antioxidačnej odozvy.
  • 00:10:10 – Ako aktivácia NRF2 zvyšuje vylučovanie karcinogénu cez glutatión-S-konjugáty.
  • 00:10:34 – Ružičkový kel zvyšuje glutatión-S-transferázu a znižuje poškodenie DNA.
  • 00:11:20 – Nápoj z brokolicových klíčkov zvyšuje vylučovanie benzénu o 61 %.
  • 00:13:31 – Homogenát brokolicových klíčkov zvyšuje antioxidačné enzýmy v horných dýchacích cestách.
  • 00:15:45 – Spotreba krížovej zeleniny a úmrtnosť na srdcové choroby.
  • 00:16:55 – Prášok z brokolicových klíčkov zlepšuje krvné lipidy a celkové riziko srdcových chorôb u diabetikov 2. typu.
  • 00:19:04 – Začiatok úseku starnutia.
  • 00:19:21 – Diéta obohatená o sulforafan zvyšuje životnosť chrobákov z 15 na 30 % (za určitých podmienok).
  • 00:20:34 – Význam nízkeho zápalu pre dlhovekosť.
  • 00:22:05 – Zdá sa, že krížová zelenina a prášok z brokolicových klíčkov znižujú množstvo zápalových markerov u ľudí.
  • 00:23:40 – Rekapitulácia v polovici videa: rakovina, starnutie
  • 00:24:14 – Štúdie na myšiach naznačujú, že sulforafan môže zlepšiť adaptívnu imunitnú funkciu v starobe.
  • 00:25:18 – Sulforaphane zlepšil rast vlasov u myšieho modelu plešatenia. Snímka o 00:26:10.
  • 00:26:30 – Začiatok sekcie mozog a správanie.
  • 00:27:18 – Vplyv extraktu z brokolicových klíčkov na autizmus.
  • 00:27:48 – Účinok glukorafanínu na schizofréniu.
  • 00:28:17 – Začiatok diskusie o depresii (pravdepodobný mechanizmus a štúdie).
  • 00:31:21 – Štúdia na myšiach s použitím 10 rôznych modelov depresie vyvolanej stresom ukazuje, že sulforafan je podobne účinný ako fluoxetín (prozac).
  • 00:32:00 – Štúdia ukazuje, že priame požitie glukorafanínu u myší je podobne účinné pri prevencii depresie zo sociálneho modelu stresu.
  • 00:33:01 – Začiatok sekcie neurodegenerácie.
  • 00:33:30 – Sulforafán a Alzheimerova choroba.
  • 00:33:44 – Sulforaphane a Parkinsonova choroba.
  • 00:33:51 - Sulforaphane a Hungtingtonova choroba.
  • 00:34:13 – Sulforaphane zvyšuje proteíny tepelného šoku.
  • 00:34:43 – Začiatok sekcie traumatického poranenia mozgu.
  • 00:35:01 – Sulforaphane podaný ihneď po TBI zlepšuje pamäť (štúdia na myšiach).
  • 00:35:55 ​​– Sulforafán a plasticita neurónov.
  • 00:36:32 – Sulforaphane zlepšuje učenie v modeli diabetu typu II u myší.
  • 00:37:19 – Sulforaphane a Duchennova svalová dystrofia.
  • 00:37:44 – Inhibícia myostatínu vo svalových satelitných bunkách (in vitro).
  • 00:38:06 – Neskoré video rekapitulácia: úmrtnosť a rakovina, poškodenie DNA, oxidačný stres a zápal, vylučovanie benzénu, kardiovaskulárne ochorenia, diabetes typu II, účinky na mozog (depresia, autizmus, schizofrénia, neurodegenerácia), dráha NRF2.
  • 00:40:27 – Myšlienky na to, ako zistiť dávku brokolicových klíčkov alebo sulforafanu.
  • 00:41:01 – Anekdoty o klíčení doma.
  • 00:43:14 – O teplotách varenia a aktivite sulforafanu.
  • 00:43:45 – Premena sulforafanu z glukorafanínu črevnými baktériami.
  • 00:44:24 – Doplnky fungujú lepšie v kombinácii s aktívnou myrozinázou zo zeleniny.
  • 00:44:56 – Techniky varenia a krížová zelenina.
  • 00:46:06 – Izotiokyanáty ako struma.
Podľa výskumných štúdií je Nrf2 základným transkripčným faktorom, ktorý aktivuje ochranné antioxidačné mechanizmy buniek na detoxikáciu ľudského tela. Nadmerná expresia Nrf2 však môže spôsobiť zdravotné problémy. Rozsah našich informácií je obmedzený na chiropraktické a zdravotné problémy chrbtice. Ak chcete prediskutovať túto tému, neváhajte sa opýtať Dr. Jimeneza alebo nás kontaktujte na adrese�915-850-0900 . Kurátorom je Dr. Alex Jimenez
Zelené tlačidlo Zavolať teraz H .png

Ďalšia téma diskusie:�Akútna bolesť chrbta

Bolesti chrbta�je jednou z najčastejších príčin invalidity a vymeškaných dní v práci na celom svete. Bolesti chrbta sú druhým najčastejším dôvodom návštevy lekára, prevyšujú ho iba infekcie horných dýchacích ciest. Približne 80 percent populácie aspoň raz za život zažije bolesť chrbta. Chrbtica je komplexná štruktúra pozostávajúca z kostí, kĺbov, väzov a svalov, okrem iných mäkkých tkanív. Zranenia a/alebo zhoršené stavy, ako naprherné disky, môže nakoniec viesť k príznakom bolesti chrbta. Športové zranenia alebo zranenia pri automobilových nehodách sú často najčastejšou príčinou bolesti chrbta, niekedy však môžu mať aj tie najjednoduchšie pohyby bolestivé následky. Našťastie alternatívne možnosti liečby, ako je chiropraktická starostlivosť, môžu pomôcť zmierniť bolesť chrbta pomocou úprav chrbtice a manuálnych manipulácií, čo v konečnom dôsledku zlepšuje úľavu od bolesti.  
blogový obrázok kresleného papierového chlapca

EXTRA EXTRA | DÔLEŽITÁ TÉMA: Odporúčaný El Paso, TX Chiropraktik

***
Úloha aktivácie Nrf2

Úloha aktivácie Nrf2

Mnohé súčasné výskumné štúdie o rakovine umožnili zdravotníkom pochopiť spôsob detoxikácie tela. Analýzou upregulovaných génov v nádorových bunkách vedci zistili signálna dráha jadrového erytroidného 2 súvisiaceho faktora 2, najznámejší ako Nrf2. NRF2 je dôležitý transkripčný faktor, ktorý aktivuje ľudské telo ochranné antioxidačné mechanizmy s cieľom regulovať oxidáciu z vonkajších aj vnútorných faktorov, aby sa zabránilo zvýšenej úrovni oxidačného stresu.

Princípy Nrf2

NRF2 je nevyhnutný pre udržanie celkového zdravia a pohody, pretože slúži primárne na reguláciu toho, ako zvládame všetko, čomu sme denne vystavení, a neochorieme. Aktivácia NRF2 hrá úlohu v detoxikačnom systéme fázy II.�Detoxikácia fázy II preberá lipofilné alebo v tukoch rozpustné voľné radikály a premieňa ich na hydrofilné alebo vo vode rozpustné látky na vylučovanie, pričom v dôsledku toho inaktivuje výnimočne reaktívne metabolity a chemikálie fázy I.

Aktivácia NRF2 znižuje celkovú oxidáciu a zápaly ľudského tela prostredníctvom hormetického účinku. Na spustenie NRF2 musí dôjsť k zápalovej reakcii spôsobenej oxidáciou, aby bunky produkovali adaptívnu odpoveď a vytvorili antioxidanty, ako je glutatión. Aby sa narušil princíp Nrf2, oxidačný stres v podstate aktivuje NRF2, ktorý potom aktivuje antioxidačnú odpoveď v ľudskom tele. NRF2 funguje na vyváženie redoxnej signalizácie alebo rovnováhy medzi hladinami oxidantov a antioxidantov v bunke.

Skvelá ilustrácia toho, ako tento proces funguje, možno demonštrovať cvičením. Počas každého tréningu sa sval prispôsobí tak, aby sa mohol prispôsobiť ďalšiemu tréningu. Ak sa NRF2 stane nedostatočne alebo nadmerne exprimovaný v dôsledku chronických infekcií alebo zvýšenej expozície toxínom, čo možno pozorovať u pacientov, ktorí majú syndróm chronickej zápalovej odpovede alebo CIRS, zdravotné problémy sa môžu zhoršiť po aktivácii NRF2. Predovšetkým, ak sa DJ-1 nadmerne zoxiduje, aktivácia NRF2 sa skončí príliš rýchlo.

Účinky aktivácie NRF2

Aktivácia NRF2 je vysoko exprimovaná v pľúcach, pečeni a obličkách. Faktor 2 súvisiaci s jadrovým erytroidným 2 alebo NRF2 najčastejšie pôsobí tak, že pôsobí proti zvýšeným hladinám oxidácie v ľudskom tele, čo môže viesť k oxidačnému stresu. Aktivácia Nrf2 môže pomôcť pri liečbe rôznych zdravotných problémov, avšak nadmerná aktivácia Nrf2 môže zhoršiť rôzne problémy, ktoré sú uvedené nižšie.

Pravidelná aktivácia Nrf2 môže pomôcť:

  • Starnutie (tj dlhovekosť)
  • Autoimunita a celkový zápal (tj artritída, autizmus)
  • Rakovina a chemoprotekcia (tj vystavenie EMP)
  • Depresia a úzkosť (tj PTSD)
  • Drogová expozícia (alkohol, NSAID)
  • Cvičenie a vytrvalostný výkon
  • Ochorenie čreva (tj SIBO, dysbióza, ulcerózna kolitída)
  • Ochorenie obličiek (tj akútne poškodenie obličiek, chronické ochorenie obličiek, lupusová nefritída)
  • Ochorenie pečene (tj alkoholické ochorenie pečene, akútna hepatitída, nealkoholické tukové ochorenie pečene, nealkoholická steatohepatitída, cirhóza)
  • Pľúcne ochorenie (tj astma, fibróza)
  • Metabolické a cievne ochorenia (tj ateroskleróza, hypertenzia, mŕtvica, cukrovka)
  • Neurodegenerácia (tj Alzheimerova, Parkinsonova, Huntingtonova a ALS)
  • Bolesť (tj neuropatia)
  • Kožné poruchy (napr. psoriáza, UVB/slnečná ochrana)
  • Expozícia toxínov (arzén, azbest, kadmium, fluorid, glyfosát, ortuť, sepsa, dym)
  • Zrak (tj jasné svetlo, citlivosť, šedý zákal, dystrofia rohovky)

Hyperaktivácia Nrf2 sa môže zhoršiť:

  • ateroskleróza
  • Rakovina (tj mozog, prsia, hlava, krk, pankreas, prostata, pečeň, štítna žľaza)
  • Syndróm chronickej zápalovej odpovede (CIRS)
  • Transplantácia srdca (zatiaľ čo otvorená NRF2 môže byť zlá, NRF2 môže pomôcť s opravou)
  • Hepatitída C
  • Nefritída (závažné prípady)
  • vitiligo

Okrem toho môže NRF2 pomôcť pri fungovaní špecifických výživových doplnkov, liekov a liekov. Mnohé prírodné doplnky môžu tiež pomôcť spustiť NRF2. Prostredníctvom súčasných výskumných štúdií výskumníci preukázali, že veľké množstvo zlúčenín, o ktorých sa kedysi verilo, že sú antioxidantmi, boli skutočne prooxidanty. Je to preto, že takmer všetky potrebujú na svoje fungovanie NRF2, dokonca aj doplnky ako kurkumín a rybí olej. Ukázalo sa napríklad, že kakao má antioxidačné účinky u myší, ktoré majú gén NRF2.

Spôsoby aktivácie NRF2

V prípade neurodegeneratívnych ochorení, ako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, mŕtvica alebo dokonca autoimunitné ochorenia, je pravdepodobne najlepšie mať Nrf2 upregulované, ale hormetickým spôsobom. Miešanie aktivátorov NRF2 môže mať tiež aditívny alebo synergický účinok, pretože príležitostne môže byť závislé od dávky. Najlepšie spôsoby zvýšenia expresie Nrf2 sú uvedené nižšie:

  • HIST (cvičenie) + koenzým Q10 + slnko (veľmi dobre synergizujú)
  • Brokolicové klíčky + LLLT na moju hlavu a črevá
  • Butyrate + super káva + ranné slnko
  • Akupunktúra (ide o alternatívnu metódu, možno použiť aj laserovú akupunktúru)
  • Pôst
  • Kanabidiol (CBD)
  • Levia hriva + melatonín
  • Kyselina alfa-lipoová + DIM
  • Palina
  • Aktivácia PPAR-gama

Nasledujúci komplexný zoznam obsahuje viac ako 350 ďalších spôsobov, ako aktivovať Nrf2 prostredníctvom stravy, životného štýlu a zariadení, probiotík, doplnkov, bylín a olejov, hormónov a neurotransmiterov, liekov/liekov a chemikálií, ciest/transkripčných faktorov, ako aj inými spôsobmi. stručný návod, čo môže spustiť Nrf2. Kvôli stručnosti v tomto článku sme vynechali viac ako 500 ďalších potravín, výživových doplnkov a zlúčenín, ktoré môžu pomôcť aktivovať Nrf2. Nižšie sú uvedené:

diéta:

  • Acai Berries
  • Alkohol (Červené víno je lepšie, najmä ak je v ňom korok, pretože protokatechuický aldehyd z korku môže aktivovať aj NRF2. Vo všeobecnosti sa alkohol neodporúča, hoci akútny príjem zvyšuje NRF2. Chronický príjem môže NRF2 znižovať.
  • Riasy (kelp)
  • jablká
  • Čierny čaj
  • Para orechy
  • Brokolicové klíčky (a iné izotiokyanáty, sulforafan, ako aj krížová zelenina ako bok choy, ktoré majú D3T)
  • Čučoriedky (0.6-10 g/deň)
  • Mrkva (falkarinón)
  • Kajenské korenie (kapsaicín)
  • Zeler (butylftalid)
  • čaga (betulín)
  • Heřmánek čaj
  • Chia
  • Čínsky zemiak
  • Arónie (Arónia)
  • Čokoláda (tmavá alebo kakaová)
  • Škorica
  • Káva (ako je kyselina chlorogenová, Cafestol a Kahweol)
  • Cordyceps
  • Ryby (a mäkkýše)
  • Ľanové semienko
  • cesnak
  • Ghee (možno)
  • Zázvor (a kardamonín)
  • Bobule goji
  • Grapefruit (Naringenín – 50 mg/kg/deň naringenínu)
  • hrozno
  • Zelený čaj
  • Guava
  • Srdce Palmy
  • Hijiki/Wakame
  • plást medu
  • kiwi
  • Strukoviny
  • Lane Mane
  • Mahuwa
  • Mango (mangiferín)
  • Mangosteen
  • Mlieko (kozie, kravské – reguláciou mikrobiómu)
  • moruše
  • Olivový olej (výlisky – hydroxytyrozol a kyselina oleanolová)
  • Omega 6 mastné kyseliny (lipoxín A4)
  • Osange pomaranče (Morin)
  • Huby ustríc
  • papája
  • Arašidy
  • Pigeon Peas
  • Granátové jablko (Punicalagin, kyselina ellagová)
  • Propolis (Pinocembrin)
  • Fialové sladké zemiaky
  • rambutan (geraniin)
  • Cibuľa
  • reishi
  • Rhodiola Rosea (Salidroside)
  • Ryžové otruby (cykloartenyl ferulát)
  • Riceberry
  • Rooibos čaj
  • Rozmarín
  • Šalvia
  • svetlice farbiarsky
  • Sesame oleja
  • Sója (a izoflavóny, Daidzein, Genistein)
  • squash
  • jahody
  • Tartárska pohánka
  • Tymián
  • paradajky
  • Fazuľa Tonka
  • kurkuma
  • Wasabi
  • vodný melón

Životný štýl a zariadenia:

  • Akupunktúra a elektroakupunktúra (cez kolagénovú kaskádu na ECM)
  • Modré svetlo
  • Mozgové hry (zvyšuje NRF2 v hipokampe)
  • Kalorické obmedzenie
  • Chlad (sprchy, ponory, ľadový kúpeľ, výstroj, kryoterapia)
  • EMF (nízka frekvencia, ako je PEMF)
  • Cvičenie (Akútne cvičenie ako HIST alebo HIIT sa zdá byť prospešnejšie na vyvolanie NRF2, zatiaľ čo dlhšie cvičenie neindukuje NRF2, ale zvyšuje hladiny glutatiónu)
  • Diéta s vysokým obsahom tukov (diéta)
  • Vysoké teplo (sauna)
  • Inhalácia vodíka a vodíková voda
  • Hyperbarická kyslíková terapia
  • Infračervená terapia (ako je Joovv)
  • Intravenózny vitamín C
  • Ketogénna diéta
  • Ozón
  • Fajčenie (neodporúča sa – akútne fajčenie zvyšuje NRF2, chronické fajčenie znižuje NRF2. Ak sa rozhodnete fajčiť, Bazalka posvätná môže pomôcť chrániť pred znížením NRF2)
  • Slnko (UVB a infračervené žiarenie)

Probiotiká:

  • Bacillus subtilis (fmbJ)
  • Clostridium butyricum (MIYAIRI 588)
  • Lactobacillus brevis
  • Lactobacillus casei (SC4 a 114001)
  • Lactobacillus collinoides
  • Lactobacillus gasseri (OLL2809, L13-Ia a SBT2055)
  • Lactobacillus helveticus (NS8)
  • Lactobacillus paracasei (NTU 101)
  • Lactobacillus plantarum (C88, CAI6, FC225, SC4)
  • Lactobacillus rhamnosus (GG)

Doplnky, bylinky a oleje:

  • Acetyl-L-karnitín (ALCAR) a karnitín
  • alicín
  • Kyselina alfa-lipoová
  • amentoflavon
  • Andrographis paniculata
  • Agmatine
  • apigenin
  • Arginín
  • Artičok (kyanropikrín)
  • Ashwaganda
  • Astragalus
  • Bacopa
  • Hovädzí steak (izogemaketón)
  • berberín
  • Beta-karyofylen
  • Bidens Pilosa
  • Olej zo semien čiernej rasce (thymoquinone)
  • Boswellia
  • buteín
  • Butyrát
  • Kanabidiol (CBD)
  • Karotenioidy (ako betakarotén [synergia s lykopénom – 2 � 15 mg/d lykopénu], fukoxantín, zeaxantín, astaxantín a luteín)
  • Chitrak
  • Хлорелла
  • Chlorofyl
  • Chryzantéma zawadskii
  • Cinnamomea
  • Rosička obyčajná
  • meď
  • Coptis
  • CoQ10
  • Kurkumín
  • Damiana
  • Dan Shen/Red Sage (Miltirone)
  • Sun.
  • Dioscin
  • Dong Ling Cao
  • Dong Quai (ženšen)
  • Ecklonia Cava
  • EGCG
  • Elecampane / Inula
  • Eucommia Bark
  • Kyselina ferulová
  • fisetin
  • Rybí olej (DHA/EPA – 3 � 1 g/d rybieho oleja s obsahom 1098 mg EPA a 549 mg DHA)
  • galangal
  • Gastrodin (Tian Ma)
  • Horec
  • pelargónie
  • Ginkgo Biloba (Ginkgolid B)
  • Skleník
  • Gotu Kola
  • Extrakt z hroznových jadier
  • Repík chlpatý
  • Haritaki (Triphala)
  • Hloh
  • Helichrysum
  • Henna (Juglone)
  • ibištek
  • Higenamine
  • Bazalka svätá/Tulsi (kyselina ursolová)
  • Chmeľ
  • Horny Goat Weed (Icariin/Icariside)
  • Indigo Naturalis
  • Žehlička (neodporúča sa, pokiaľ to nie je nevyhnutné)
  • I3C
  • Jóbove slzy
  • Moringa Oleifera (ako je Kaempferol)
  • Inchinkoto (kombinácia Zhi Zi a paliny)
  • Kudzu koreň
  • Koreň sladkého drievka
  • Koreň Lindera
  • Luteolín (vysoké dávky na aktiváciu, nižšie dávky však inhibujú NRF2 pri rakovine)
  • Magnólie
  • Manjistha
  • Maximowiczianum (acerogenín A)
  • Mexická Arnika
  • Pestrec
  • MitoQ
  • Mu Xiang
  • Mucuna pruriens
  • Nikotínamid a NAD+
  • Panax Ginseng
  • Mučenka (ako je Chrysin, ale chyrisín môže tiež znižovať NRF2 prostredníctvom dysregulácie signalizácie PI3K/Akt)
  • Pau d�arco (Lapacho)
  • zvaný floretin
  • Piceatannol
  • PQQ
  • prokyanidín
  • pterostilben
  • pueraria
  • Kvercetín (iba vysoké dávky, nižšie dávky inhibujú NRF2)
  • Qiang Huo
  • Ďatelina lúčna
  • Resveratrol (piceid a iné fytoestrogény v podstate, krídelka)
  • Rose Hips
  • Rosewood
  • Rutín
  • Sappanwood
  • Sarsaparilla
  • Saururus chinensis
  • SC-E1 (sadra, jazmín, sladké drievko, kudzu a balónový kvet)
  • Schisandra
  • Samoliečenie (prunella)
  • Čiapočka (Baicalin a Wogonin)
  • Ovca Sorrel
  • Si Wu Tang
  • Sideritis
  • Spikenard (Aralia)
  • spirulina
  • Ľubovník bodkovaný
  • sulforafan
  • Sutherlandia
  • Tao Hong Si Wu
  • Taurín
  • Thunder God Vine (Triptolide)
  • Tokoferoly (ako je vitamín E alebo linalool)
  • Tribulus R
  • Tu Si Zi
  • TUDCA
  • Vitamín A (hoci iné retinoidy inhibujú NRF2)
  • Vitamín C (iba vysoká dávka, nízka dávka inhibuje�NRF2)
  • Vitex/Chaste Tree
  • Biela pivónia (Paeoniflorin z Paeonia lactiflora)
  • Palina (Hispidulín a Artemisinín)
  • Xiao Yao Wan (bezplatný a jednoduchý Wanderer)
  • Yerba Santa (Eriodictyol)
  • Yuan Zhi (tenuigenin)
  • Zi Cao (zníži NRF2 pri rakovine)
  • zinok
  • Ziziphus Jujube

Hormóny a neurotransmitery:

  • adiponektínu
  • Adropin
  • Estrogén (ale môže znížiť NRF2 v prsnom tkanive)
  • Melatonín
  • Progesterón
  • Kyselina chinolínová (v ochrannej reakcii na prevenciu excitotoxicity)
  • serotonín
  • Hormóny štítnej žľazy ako T3 (môžu zvýšiť NRF2 v zdravých bunkách, ale znížiť ho pri rakovine)
  • vitamín D

Drogy/lieky a chemikálie:

  • Acetaminophen
  • Acetazolamid
  • amlodipín
  • Auranofin
  • Bardoxolon metyl (BARD)
  • benznidazol
  • BHA
  • CDDO-imidazolid
  • Ceftriaxón (a beta-laktámové antibiotiká)
  • Cialis
  • dexametazón
  • Diprivan (Propofol)
  • Eriodictyol
  • Exendin-4
  • ezetimib
  • Fluorid
  • fumarát
  • HNE (oxidované)
  • idazoxán
  • Anorganický arzén a arzenitan sodný
  • JQ1 (môže inhibovať aj NRF2, neznáme)
  • Letairis
  • melfalan
  • metazolamid
  • Metylénová modrá
  • Nifedipine
  • NSAID
  • oltipraz
  • PPI (ako je omeprazol a lansoprazol)
  • Protandim – skvelé výsledky in vivo, ale slabé/neexistujúce pri aktivácii NRF2 u ľudí
  • Probucol
  • Rapamycín
  • rezerpín
  • ruténium
  • sitaxentan
  • Statíny (ako Lipitor a Simvastatín)
  • Tamoxifen
  • Tang Luo Ning
  • tBHQ
  • Tecfidera (dimetylfumarát)
  • THC (nie také silné ako CBD)
  • teofylín
  • Umbelliferon
  • Ursodeoxycholová kyselina (UDCA)
  • verapamil
  • viagra
  • 4-acetoxyfenol

Cesty/transkripčné faktory:

  • -7 aktivácia nAChR
  • AMPK
  • bilirubín
  • CDK20
  • CKIP-1
  • CYP2E1
  • EAATs
  • Gankyrin
  • škriatok
  • GJA1
  • H-feritín ferroxidáza
  • Inhibítory HDAC (ako je kyselina valproová a TSA, ale môžu spôsobiť nestabilitu NRF2)
  • Proteíny tepelného šoku
  • IL-17
  • IL-22
  • Klotho
  • let-7 (zničí mBach1 RNA)
  • MAPK
  • akceptorov Michaela (väčšina)
  • miR-141
  • miR-153
  • miR-155 (zničí aj mBach1 RNA)
  • miR-7 (v mozgu, pomáha pri rakovine a schizofrénii)
  • Zárez1
  • Oxidačný stres (ako ROS, RNS, H2O2) a elektrofily
  • PGC-1?
  • PKC-delta
  • PPAR-gama (synergické účinky)
  • Inhibícia sigma-1 receptora
  • SIRT1 (zvyšuje NRF2 v mozgu a pľúcach, ale môže ho celkovo znížiť)
  • SIRT2
  • SIRT6 (v pečeni a mozgu)
  • SRXN1
  • Inhibícia TrxR1 (tiež zoslabenie alebo vyčerpanie)
  • Protoporfyrín zinku
  • 4-HHE

Ostatné:

  • Ankaflavín
  • Azbest
  • Avicins
  • Bacillus amyloliquefaciens (používaný v poľnohospodárstve)
  • Oxid uhoľnatý
  • Daphnetin
  • Deplécia glutatiónu (možná deplécia 80 % – 90 %)
  • Gymnaster koraiensis
  • Hepatitída C
  • Herpes (HSV)
  • Jaseň indický
  • Koreň Indigowoad
  • izosalipurposid
  • Isorhamentin
  • Monascin
  • Omaveloxolón (silný, známy ako RTA-408)
  • PDTC
  • Nedostatok selénu (nedostatok selénu môže zvýšiť NRF2)
  • Sibírsky smrekovec
  • Sophoraflavanon G
  • Tadehagi triquetrum
  • Toona sinensis (7-DGD)
  • Kvetina trúbky
  • 63171 a 63179 (silné)
Biely plášť Dr Jimenez
Signálna dráha jadrového erytroidného 2-príbuzného faktora 2, najlepšie známa pod skratkou Nrf2, je transkripčný faktor, ktorý hrá hlavnú úlohu pri regulácii ochranných antioxidačných mechanizmov ľudského tela, najmä s cieľom kontrolovať oxidačný stres. Zatiaľ čo zvýšené hladiny oxidačného stresu môžu aktivovať Nrf2, jeho účinky sú výrazne zosilnené prítomnosťou špecifických zlúčenín. Niektoré potraviny a doplnky pomáhajú aktivovať Nrf2 v ľudskom tele, vrátane izotiokyanát sulforafan z brokolicových klíčkov. Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

Sulforaphane a jeho účinky na rakovinu, úmrtnosť, starnutie, mozog a správanie, srdcové choroby a ďalšie

Izotiokyanáty sú niektoré z najdôležitejších rastlinných zlúčenín, ktoré môžete získať vo svojej strave. V tomto videu pre nich robím najkomplexnejší prípad, aký kedy bol vyrobený. Krátka doba pozornosti? Preskočte na svoju obľúbenú tému kliknutím na jeden z časových bodov nižšie. Úplná časová os nižšie.

Kľúčové sekcie:

  • 00:01:14 – Rakovina a úmrtnosť
  • 00:19:04 – Starnutie
  • 00:26:30 – Mozog a správanie
  • 00:38:06 – Záverečná rekapitulácia
  • 00:40:27 – Dávka

Úplná časová os:

  • 00:00:34 – Predstavenie sulforafanu, hlavné zameranie videa.
  • 00:01:14 – Spotreba krížovej zeleniny a zníženie úmrtnosti zo všetkých príčin.
  • 00:02:12 – Riziko rakoviny prostaty.
  • 00:02:23 – Riziko rakoviny močového mechúra.
  • 00:02:34 – Riziko rakoviny pľúc u fajčiarov.
  • 00:02:48 – Riziko rakoviny prsníka.
  • 00:03:13 – Hypotetické: čo ak už máte rakovinu? (intervenčné)
  • 00:03:35 – Pravdepodobný mechanizmus, ktorý riadi asociatívne údaje o rakovine a úmrtnosti.
  • 00:04:38 – Sulforafán a rakovina.
  • 00:05:32 – Dôkazy na zvieratách ukazujúce silný účinok extraktu z výhonkov brokolice na vývoj nádoru močového mechúra u potkanov.
  • 00:06:06 – Účinok priamej suplementácie sulforafanu u pacientov s rakovinou prostaty.
  • 00:07:09 – Bioakumulácia izotiokyanátových metabolitov v aktuálnom prsnom tkanive.
  • 00:08:32 – Inhibícia kmeňových buniek rakoviny prsníka.
  • 00:08:53 – Lekcia dejepisu: Brassica bola preukázaná ako zdraviu prospešné už v starovekom Ríme.
  • 00:09:16 – Schopnosť sulforafanu zvyšovať vylučovanie karcinogénov (benzén, akroleín).
  • 00:09:51 – NRF2 ako genetický prepínač prostredníctvom prvkov antioxidačnej odozvy.
  • 00:10:10 – Ako aktivácia NRF2 zvyšuje vylučovanie karcinogénu cez glutatión-S-konjugáty.
  • 00:10:34 – Ružičkový kel zvyšuje glutatión-S-transferázu a znižuje poškodenie DNA.
  • 00:11:20 – Nápoj z brokolicových klíčkov zvyšuje vylučovanie benzénu o 61 %.
  • 00:13:31 – Homogenát brokolicových klíčkov zvyšuje antioxidačné enzýmy v horných dýchacích cestách.
  • 00:15:45 – Spotreba krížovej zeleniny a úmrtnosť na srdcové choroby.
  • 00:16:55 – Prášok z brokolicových klíčkov zlepšuje krvné lipidy a celkové riziko srdcových chorôb u diabetikov 2. typu.
  • 00:19:04 – Začiatok úseku starnutia.
  • 00:19:21 – Diéta obohatená o sulforafan zvyšuje životnosť chrobákov z 15 na 30 % (za určitých podmienok).
  • 00:20:34 – Význam nízkeho zápalu pre dlhovekosť.
  • 00:22:05 – Zdá sa, že krížová zelenina a prášok z brokolicových klíčkov znižujú množstvo zápalových markerov u ľudí.
  • 00:23:40 – Rekapitulácia v polovici videa: rakovina, starnutie
  • 00:24:14 – Štúdie na myšiach naznačujú, že sulforafan môže zlepšiť adaptívnu imunitnú funkciu v starobe.
  • 00:25:18 – Sulforaphane zlepšil rast vlasov u myšieho modelu plešatenia. Snímka o 00:26:10.
  • 00:26:30 – Začiatok sekcie mozog a správanie.
  • 00:27:18 – Vplyv extraktu z brokolicových klíčkov na autizmus.
  • 00:27:48 – Účinok glukorafanínu na schizofréniu.
  • 00:28:17 – Začiatok diskusie o depresii (pravdepodobný mechanizmus a štúdie).
  • 00:31:21 – Štúdia na myšiach s použitím 10 rôznych modelov depresie vyvolanej stresom ukazuje, že sulforafan je podobne účinný ako fluoxetín (prozac).
  • 00:32:00 – Štúdia ukazuje, že priame požitie glukorafanínu u myší je podobne účinné pri prevencii depresie zo sociálneho modelu stresu.
  • 00:33:01 – Začiatok sekcie neurodegenerácie.
  • 00:33:30 – Sulforafán a Alzheimerova choroba.
  • 00:33:44 – Sulforaphane a Parkinsonova choroba.
  • 00:33:51 - Sulforaphane a Hungtingtonova choroba.
  • 00:34:13 – Sulforaphane zvyšuje proteíny tepelného šoku.
  • 00:34:43 – Začiatok sekcie traumatického poranenia mozgu.
  • 00:35:01 – Sulforaphane podaný ihneď po TBI zlepšuje pamäť (štúdia na myšiach).
  • 00:35:55 ​​– Sulforafán a plasticita neurónov.
  • 00:36:32 – Sulforaphane zlepšuje učenie v modeli diabetu typu II u myší.
  • 00:37:19 – Sulforaphane a Duchennova svalová dystrofia.
  • 00:37:44 – Inhibícia myostatínu vo svalových satelitných bunkách (in vitro).
  • 00:38:06 – Neskoré video rekapitulácia: úmrtnosť a rakovina, poškodenie DNA, oxidačný stres a zápal, vylučovanie benzénu, kardiovaskulárne ochorenia, diabetes typu II, účinky na mozog (depresia, autizmus, schizofrénia, neurodegenerácia), dráha NRF2.
  • 00:40:27 – Myšlienky na to, ako zistiť dávku brokolicových klíčkov alebo sulforafanu.
  • 00:41:01 – Anekdoty o klíčení doma.
  • 00:43:14 – O teplotách varenia a aktivite sulforafanu.
  • 00:43:45 – Premena sulforafanu z glukorafanínu črevnými baktériami.
  • 00:44:24 – Doplnky fungujú lepšie v kombinácii s aktívnou myrozinázou zo zeleniny.
  • 00:44:56 – Techniky varenia a krížová zelenina.
  • 00:46:06 – Izotiokyanáty ako struma.

Podľa mnohých súčasných výskumných štúdií je signálna dráha nukleárneho erytroidného 2 súvisiaceho faktora 2, najlepšie známa ako Nrf2, základným transkripčným faktorom, ktorý aktivuje ochranné antioxidačné mechanizmy buniek na detoxikáciu ľudského tela od vonkajších aj vnútorných faktorov a predchádza úrovne oxidačného stresu. Rozsah našich informácií je obmedzený na chiropraktické a zdravotné problémy chrbtice. Ak chcete prediskutovať túto tému, neváhajte sa opýtať Dr. Jimeneza alebo nás kontaktujte na adrese�915-850-0900 .

Kurátorom je Dr. Alex Jimenez

Zelené tlačidlo Zavolať teraz H .png

Ďalšia téma diskusie:�Akútna bolesť chrbta

Bolesti chrbta�je jednou z najčastejších príčin invalidity a vymeškaných dní v práci na celom svete. Bolesti chrbta sú druhým najčastejším dôvodom návštevy lekára, prevyšujú ho iba infekcie horných dýchacích ciest. Približne 80 percent populácie aspoň raz za život zažije bolesť chrbta. Chrbtica je komplexná štruktúra pozostávajúca z kostí, kĺbov, väzov a svalov, okrem iných mäkkých tkanív. Zranenia a/alebo zhoršené stavy, ako naprherné disky, môže nakoniec viesť k príznakom bolesti chrbta. Športové zranenia alebo zranenia pri automobilových nehodách sú často najčastejšou príčinou bolesti chrbta, niekedy však môžu mať aj tie najjednoduchšie pohyby bolestivé následky. Našťastie alternatívne možnosti liečby, ako je chiropraktická starostlivosť, môžu pomôcť zmierniť bolesť chrbta pomocou úprav chrbtice a manuálnych manipulácií, čo v konečnom dôsledku zlepšuje úľavu od bolesti. �

blogový obrázok kresleného papierového chlapca

EXTRA EXTRA | DÔLEŽITÁ TÉMA: Odporúčaný El Paso, TX Chiropraktik

***

Aké sú výhody Nrf2?

Aké sú výhody Nrf2?

Oxidačný stres je hlavným prispievateľom k rozvoju rôznych zdravotných problémov, vrátane rakoviny, srdcových chorôb, cukrovky, zrýchleného starnutia a neurodegenerácie. Potraviny bohaté na antioxidanty, bylinky a doplnky výživy možno využiť na ochranu ľudského tela pred vysokou úrovňou oxidačného stresu. Nedávne výskumné štúdie ukázali, že Génová dráha Nrf2 môže pomôcť zosilniť účinky antioxidantov. The výhody Nrf2 sú opísané nižšie.

Chráni telo pred toxínmi

NRF2 je vnútorná látka, ktorá dokáže chrániť bunky pred škodlivými, vnútornými a vonkajšími zlúčeninami. NRF2 môže pomôcť obohatiť reakciu ľudského tela na lieky/lieky a toxíny, zlepšiť produkciu proteínov, ktoré pomáhajú eliminovať zlúčeniny z bunky, známe ako proteíny spojené s multidrogovou rezistenciou alebo MRP.�Napríklad, NRF2 sa spúšťa inhalácia cigaretového dymu, aby sa pľúcam umožnila detoxikácia.

Okrem toho je nevyhnutné, aby sa pľúca chránili pred alergénmi, vírusovými ochoreniami, bakteriálnymi endotoxínmi, hyperoxiou a rôznymi látkami znečisťujúcimi životné prostredie. Neustále spúšťanie Nrf2 však môže znížiť hladiny látky známej ako glutatión v ľudskom tele. NRF2 môže tiež chrániť pečeň pred toxicitou a môže chrániť pečeň pred hepatotoxicitou arzénu. Okrem toho NRF2 chráni pečeň a mozog pred konzumáciou alkoholu. Napríklad Nrf2 môže chrániť pred toxicitou acetaminofénu.

Bojuje proti zápalu a oxidačnému stresu

Aktivácia NRF2 môže pomôcť v boji proti zápalu znížením zápalových cytokínov, ako sú cytokíny prítomné pri psoriáze. NRF2 môže tiež znížiť zápal spojený s rôznymi zdravotnými problémami, ako je artritída a fibróza pečene, obličiek a pľúc. NRF2 môže tiež pomôcť kontrolovať alergie znížením Th1/Th17 cytokínov a zvýšením TH2 cytokínov. To môže byť prospešné pri ochoreniach, ako je astma.

NRF2 navyše chráni pred poškodením buniek modrým svetlom�a pred UVA/UVB� nachádzajúcimi sa v slnečnom svetle. Nedostatky Nrf2 môžu značne uľahčiť spálenie sa od slnka. Jedným z dôvodov je, že NRF2 je schopný regulovať kolagén v reakcii na UV žiarenie. Advanced Glycation End-Products alebo AGEs prispievajú k rozvoju mnohých zdravotných problémov, vrátane cukrovky a neurodegeneratívnych ochorení. NRF2 môže znížiť oxidačný stres AGE v tele. NRF2 môže tiež chrániť ľudské telo pred vyššou úrovňou tepelného stresu.

Zvyšuje mitochondrie a výkon pri cvičení

NRF2 je mitochondriálny booster. Aktivácia NRF2 prispieva k zvýšeniu energie ATP pre mitochondrie, navyše k zvýšenému využívaniu kyslíka alebo citrátu a tuku. Bez NRF2 by mitochondrie mali len schopnosť fungovať s cukrom alebo glukózou, a nie s tukom. NRF2 je tiež nevyhnutný pre vývoj mitochondrií prostredníctvom procesu známeho ako biogenéza. Aktivácia NRF2 je životne dôležitá, aby ste mohli využiť výhody cvičenia.

Kvôli aktivite Nrf2 cvičenie zvyšuje mitochondriálnu funkciu, kde tento výsledok môže byť zosilnený CoQ10, Cordycepsom a kalorickým obmedzením. Mierne cvičenie alebo akútne cvičenie indukuje mitochondriálnu biogenézu a zvýšenú syntézu superoxiddismutázy alebo SOD a hemoxygenázy-1 alebo HO-1 prostredníctvom aktivácie NRF2. Kyselina alfa-lipoová alebo ALA a Dan Shen môžu zvýšiť mitochondriálnu biogenézu sprostredkovanú NRF2. Okrem toho �NRF2 môže tiež zlepšiť toleranciu cvičenia, kde delécia NRF2 spôsobuje, že cvičenie je škodlivé.

Chráni pred hypoxiou

NRF2 tiež pomáha chrániť ľudské telo pred stratou/vyčerpaním bunkového kyslíka, čo je zdravotný problém nazývaný hypoxia. Jedinci s CIRS majú znížené hladiny kyslíka, pretože ich NRF2 je obštrukcia, čo vedie k zníženým hladinám VEGF, HIF1 a HO-1. U zdravých jedincov s hypoxiou sa miR-101, ktorý je potrebný na tvorbu kmeňových buniek, zvyčajne nadmerne exprimuje a zvyšuje množstvo NRF2/HO-1 a VEGF/eNOS, čím zabraňuje poškodeniu mozgu, ale nezdá sa, že by k tomu dochádza v CIRS.

Hypoxia, charakterizovaná nízkym HIF1, v CIRS môže tiež viesť k presakujúcej hematoencefalickej bariére v dôsledku nerovnováhy NRF2. Salidroside, ktorý sa nachádza v Rhodiola, funguje pri aktivácii NRF2 a pomáha pri hypoxii zvýšením hladín VEGF a HIF1 v ľudskom tele. NRF2 môže tiež v konečnom dôsledku chrániť pred nahromadením laktátu v srdci. Aktivácia NRF2 môže tiež zastaviť hypoxiou vyvolanú výškovú pohybovú chorobu alebo AMS.

Spomaľuje starnutie

Niekoľko zlúčenín, ktoré môžu byť vo veľkých množstvách smrteľné, môže predĺžiť životnosť v pomerne malých množstvách v dôsledku xenohormézy prostredníctvom NRF2, PPAR-gama a FOXO. Veľmi malé množstvo toxínov zvyšuje schopnosť bunky lepšie sa vybaviť na ďalšiu expozíciu toxínu, nie je to však odporúčanie konzumovať jedovaté chemikálie.

Dobrým príkladom tohto procesu je obmedzenie kalórií. NRF2 môže zlepšiť životnosť buniek zvýšením ich hladiny mitochondrií a antioxidantov, ako aj znížením schopnosti buniek zomrieť. NRF2 sa starnutím znižuje, pretože NRF2 zabraňuje odumieraniu kmeňových buniek a pomáha im pri regenerácii. NRF2 hrá úlohu pri zlepšovaní hojenia rán.

Posilňuje vaskulárny systém

Ak je aktivácia NRF2 vykonaná správne s produkciou sulforafanu, môže chrániť pred srdcovými chorobami, ako je vysoký krvný tlak alebo hypertenzia a kôrnatenie tepien alebo ateroskleróza. NRF2 môže zvýšiť relaxačnú aktivitu acetylcholínu alebo ACh na cievny systém a zároveň znížiť stres spôsobený cholesterolom. Aktivácia Nrf2 môže posilniť srdce, avšak nadmerne aktivovaný Nrf2 môže zvýšiť pravdepodobnosť kardiovaskulárnych ochorení.

Statíny môžu predchádzať kardiovaskulárnym ochoreniam alebo môžu viesť ku kardiovaskulárnym ochoreniam. NRF2 tiež hrá hlavnú úlohu pri vyrovnávaní železa a vápnika, ktoré môžu chrániť ľudské telo pred zvýšenými hladinami železa. Napríklad Sirtuín 2 alebo SIRT2 môže regulovať homeostázu železa v bunkách aktiváciou NRF2, o ktorej sa predpokladá, že je potrebná pre zdravé hladiny železa. NRF2 môže tiež pomôcť s kosáčikovitou anémiou alebo SCD. Dysfunkcia NRF2 môže byť dôvodom endotoxémie, ako je tomu pri dysbióze alebo hypertenzii vyvolanej lektínmi. Nrf2 môže tiež chrániť ľudské telo pred poškodením cievneho systému spôsobeným amfetamínom.

Bojuje proti neurozápalom

NRF2 môže chrániť a pomáhať pri zápale mozgu, ktorý sa bežne označuje ako neurozápal. Okrem toho môže NRF2 pomôcť s rôznymi poruchami centrálneho nervového systému alebo CNS, vrátane:

  • Alzheimerova choroba (AD) – znižuje amyloid beta stres na mitochondriách
  • Amyotrofická laterálna skleróza (ALS)
  • Huntingtonova choroba (HD)
  • Roztrúsená skleróza (MS)
  • Regenerácia nervov
  • Parkinsonova choroba (PD) – chráni dopamín
  • Poranenie miechy (SCI)
  • Mŕtvica (ischemická a hemoragická) – napomáha hypoxii
  • Traumatické poranenia mozgu

NRF2 odhalila zníženie neurozápalu u dospievajúcich s poruchami autistického spektra alebo ASD. Idebenón sa správne páruje s aktivátormi NRF2 na rozdiel od neurozápalu. NRF2 môže tiež zlepšiť hematoencefalickú bariéru alebo BBB. Napríklad aktivácia NRF2 kyselinou karnozovou získanou z rozmarínu a šalvie môže prechádzať cez BBB a spôsobiť neurogenézu. Ukázalo sa tiež, že NRF2 zvyšuje neurotrofický faktor odvodený z mozgu alebo BDNF.

NRF2 tiež moduluje schopnosť niektorých výživových doplnkov spôsobiť nervový rastový faktor alebo NGF, pretože môže tiež pomôcť pri problémoch vyvolaných mozgovou hmlou a glutamátom moduláciou N-metyl-D-aspartátových alebo NMDA receptorov. Môže tiež znížiť oxidačný stres z kyseliny chinolínovej, označovanej ako QUIN. Aktivácia NRF2 môže chrániť pred záchvatmi a veľké dávky môžu znížiť hranicu záchvatu. Pri pravidelných dávkach stimulácie môže NRF2 zlepšiť kognitívne schopnosti po záchvate znížením extracelulárneho glutamátu v mozgu a jeho schopnosťou čerpať cysteín z glutamátu a glutatiónu.

Zmierňuje depresiu

Pri depresii je normálne zaznamenať zápal v mozgu, najmä z prefrontálneho kortexu a hipokampu, ako aj znížený BDNF. V niektorých verziách depresie môže NRF2 zlepšiť symptómy depresie znížením zápalu v mozgu a zvýšením hladín BDNF. Schopnosť agmatínu znižovať depresiu zvýšením noradrenalínu, dopamínu, serotonínu a BDNF v hipokampe závisí od aktivácie NRF2.

Obsahuje protirakovinové vlastnosti

NRF2 je rovnako nádorový supresor, ako aj nádorový promótor, ak nie je zodpovedajúcim spôsobom riadený. NRF2 môže chrániť pred rakovinou spôsobenou voľnými radikálmi a oxidačným stresom, avšak nadmernú expresiu NRF2 možno nájsť aj v rakovinových bunkách. Intenzívna aktivácia NRF2 môže pomôcť pri rôznych druhoch rakoviny. Napríklad doplnok Protandim môže znížiť rakovinu kože aktiváciou NRF2.

Zmierňuje bolesť

Vojna v Perzskom zálive alebo GWI, významná choroba postihujúca veteránov vojny v Perzskom zálive, je súbor nevysvetliteľných chronických symptómov, ktoré môžu zahŕňať únavu, bolesti hlavy, bolesti kĺbov, poruchy trávenia, nespavosť, závraty, respiračné ochorenia a problémy s pamäťou. NRF2 môže okrem zníženia bolesti zlepšiť symptómy GWI znížením hipokampálneho a celkového zápalu. NRF2 môže navyše pomáhať pri bolestiach spôsobených telesným poškodením nervov a zlepšovať poškodenie nervov pri diabetickej neuropatii.

Zlepšuje cukrovku

Vysoká hladina glukózy, najlepšie označovaná ako hyperglykémia, spôsobuje oxidačné poškodenie buniek v dôsledku narušenia mitochondriálnej funkcie. Aktivácia NRF2 môže chrániť ľudské telo pred poškodením bunky hyperglykémiou, čím sa zabráni bunkovej smrti. Aktivácia NRF2 môže dodatočne chrániť, obnovovať a zvyšovať funkciu beta-buniek pankreasu a zároveň znižovať inzulínovú rezistenciu.

Chráni zrak a sluch

NRF2 môže chrániť pred poškodením oka diabetickou retinopatiou. Môže tiež zabrániť vzniku šedého zákalu a chrániť fotoreceptory proti smrti vyvolanej svetlom. NRF2 navyše chráni ucho alebo slimák pred stresom a stratou sluchu.

Môže pomôcť obezite

NRF2 môže pomôcť pri obezite predovšetkým vďaka svojej schopnosti regulovať premenné, ktoré pôsobia na akumuláciu tuku v ľudskom tele. Aktivácia NRF2 sulforafanom môže zvýšiť inhibíciu syntézy mastných kyselín alebo FAS a Uncoupling Proteins alebo UCP, čo vedie k menšej akumulácii tuku a väčšiemu množstvu hnedého tuku, charakterizovaného ako tuk, ktorý obsahuje viac mitochondrií.

Chráni črevá

NRF2 pomáha chrániť črevá zabezpečením homeostázy črevného mikrobiómu. Napríklad probiotiká Lactobacillus spustia NRF2, aby chránili črevá pred oxidačným stresom. NRF2 môže tiež pomôcť predchádzať ulceróznej kolitíde alebo UC.

Chráni pohlavné orgány

NRF2 môže chrániť semenníky a chrániť počet spermií pred poškodením u ľudí s cukrovkou. Môže tiež pomôcť pri erektilnej dysfunkcii alebo ED. Niektoré doplnky na zvýšenie libida ako Mucuna, Tribulus a Ashwaganda môžu zlepšiť sexuálnu funkciu prostredníctvom aktivácie NRF2. Ďalšie faktory, ktoré podporujú NRF2, ako je slnečné svetlo alebo klíčky brokolice, môžu tiež pomôcť zlepšiť libido.

Reguluje kosti a svaly

Oxidačný stres môže viesť k zníženiu hustoty a sily kostí, čo je normálne pri osteoporóze. Aktivácia NRF2 by mohla mať schopnosť zlepšiť antioxidanty v kostiach a chrániť pred starnutím kostí. NRF2 môže tiež zabrániť strate svalov a zvýšiť Duchennovú svalovú dystrofiu alebo DMD.

Obsahuje antivírusové vlastnosti

V neposlednom rade môže aktivácia NRF2 v konečnom dôsledku pomôcť brániť ľudské telo pred viacerými vírusmi. U pacientov s vírusom dengue neboli symptómy také intenzívne u jedincov, ktorí mali vyššie hladiny NRF2 v porovnaní s jedincami, ktorí mali nižšie stupne NRF2. NRF2 môže tiež pomôcť ľuďom, ktorí majú vírus ľudskej imunodeficiencie-1 alebo HIV. NRF2 môže chrániť pred oxidačným stresom z Adeno-Associated Virus alebo AAV a H. Pylori. Nakoniec môže Lindera Root potlačiť vírus hepatitídy C aktiváciou NRF2.

Biely plášť Dr Jimenez
Nrf2 alebo faktor 2 súvisiaci s NF-E2 je transkripčný faktor nachádzajúci sa u ľudí, ktorý reguluje expresiu špecifického súboru antioxidačných a detoxikačných génov. Táto signálna dráha sa aktivuje v dôsledku oxidačného stresu, pretože zvyšuje početné antioxidačné enzýmy a enzýmy na detoxikáciu pečene fázy II, aby sa obnovila homeostáza v ľudskom tele. Ľudia sú prispôsobení na fungovanie počas celého stavu homeostázy alebo rovnováhy. Keď je telo konfrontované s oxidačným stresom, Nrf2 sa aktivuje, aby reguloval oxidáciu a kontroloval stres, ktorý spôsobuje. Nrf2 je nevyhnutný na prevenciu zdravotných problémov spojených s oxidačným stresom. Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

Sulforaphane a jeho účinky na rakovinu, úmrtnosť, starnutie, mozog a správanie, srdcové choroby a ďalšie

Izotiokyanáty sú niektoré z najdôležitejších rastlinných zlúčenín, ktoré môžete získať vo svojej strave. V tomto videu pre nich robím najkomplexnejší prípad, aký kedy bol vyrobený. Krátka doba pozornosti? Preskočte na svoju obľúbenú tému kliknutím na jeden z časových bodov nižšie. Úplná časová os nižšie.

Kľúčové sekcie:

  • 00:01:14 – Rakovina a úmrtnosť
  • 00:19:04 – Starnutie
  • 00:26:30 – Mozog a správanie
  • 00:38:06 – Záverečná rekapitulácia
  • 00:40:27 – Dávka

Úplná časová os:

  • 00:00:34 – Predstavenie sulforafanu, hlavné zameranie videa.
  • 00:01:14 – Spotreba krížovej zeleniny a zníženie úmrtnosti zo všetkých príčin.
  • 00:02:12 – Riziko rakoviny prostaty.
  • 00:02:23 – Riziko rakoviny močového mechúra.
  • 00:02:34 – Riziko rakoviny pľúc u fajčiarov.
  • 00:02:48 – Riziko rakoviny prsníka.
  • 00:03:13 – Hypotetické: čo ak už máte rakovinu? (intervenčné)
  • 00:03:35 – Pravdepodobný mechanizmus, ktorý riadi asociatívne údaje o rakovine a úmrtnosti.
  • 00:04:38 – Sulforafán a rakovina.
  • 00:05:32 – Dôkazy na zvieratách ukazujúce silný účinok extraktu z výhonkov brokolice na vývoj nádoru močového mechúra u potkanov.
  • 00:06:06 – Účinok priamej suplementácie sulforafanu u pacientov s rakovinou prostaty.
  • 00:07:09 – Bioakumulácia izotiokyanátových metabolitov v aktuálnom prsnom tkanive.
  • 00:08:32 – Inhibícia kmeňových buniek rakoviny prsníka.
  • 00:08:53 – Lekcia dejepisu: Brassica bola preukázaná ako zdraviu prospešné už v starovekom Ríme.
  • 00:09:16 – Schopnosť sulforafanu zvyšovať vylučovanie karcinogénov (benzén, akroleín).
  • 00:09:51 – NRF2 ako genetický prepínač prostredníctvom prvkov antioxidačnej odozvy.
  • 00:10:10 – Ako aktivácia NRF2 zvyšuje vylučovanie karcinogénu cez glutatión-S-konjugáty.
  • 00:10:34 – Ružičkový kel zvyšuje glutatión-S-transferázu a znižuje poškodenie DNA.
  • 00:11:20 – Nápoj z brokolicových klíčkov zvyšuje vylučovanie benzénu o 61 %.
  • 00:13:31 – Homogenát brokolicových klíčkov zvyšuje antioxidačné enzýmy v horných dýchacích cestách.
  • 00:15:45 – Spotreba krížovej zeleniny a úmrtnosť na srdcové choroby.
  • 00:16:55 – Prášok z brokolicových klíčkov zlepšuje krvné lipidy a celkové riziko srdcových chorôb u diabetikov 2. typu.
  • 00:19:04 – Začiatok úseku starnutia.
  • 00:19:21 – Diéta obohatená o sulforafan zvyšuje životnosť chrobákov z 15 na 30 % (za určitých podmienok).
  • 00:20:34 – Význam nízkeho zápalu pre dlhovekosť.
  • 00:22:05 – Zdá sa, že krížová zelenina a prášok z brokolicových klíčkov znižujú množstvo zápalových markerov u ľudí.
  • 00:23:40 – Rekapitulácia v polovici videa: rakovina, starnutie
  • 00:24:14 – Štúdie na myšiach naznačujú, že sulforafan môže zlepšiť adaptívnu imunitnú funkciu v starobe.
  • 00:25:18 – Sulforaphane zlepšil rast vlasov u myšieho modelu plešatenia. Snímka o 00:26:10.
  • 00:26:30 – Začiatok sekcie mozog a správanie.
  • 00:27:18 – Vplyv extraktu z brokolicových klíčkov na autizmus.
  • 00:27:48 – Účinok glukorafanínu na schizofréniu.
  • 00:28:17 – Začiatok diskusie o depresii (pravdepodobný mechanizmus a štúdie).
  • 00:31:21 – Štúdia na myšiach s použitím 10 rôznych modelov depresie vyvolanej stresom ukazuje, že sulforafan je podobne účinný ako fluoxetín (prozac).
  • 00:32:00 – Štúdia ukazuje, že priame požitie glukorafanínu u myší je podobne účinné pri prevencii depresie zo sociálneho modelu stresu.
  • 00:33:01 – Začiatok sekcie neurodegenerácie.
  • 00:33:30 – Sulforafán a Alzheimerova choroba.
  • 00:33:44 – Sulforaphane a Parkinsonova choroba.
  • 00:33:51 - Sulforaphane a Hungtingtonova choroba.
  • 00:34:13 – Sulforaphane zvyšuje proteíny tepelného šoku.
  • 00:34:43 – Začiatok sekcie traumatického poranenia mozgu.
  • 00:35:01 – Sulforaphane podaný ihneď po TBI zlepšuje pamäť (štúdia na myšiach).
  • 00:35:55 ​​– Sulforafán a plasticita neurónov.
  • 00:36:32 – Sulforaphane zlepšuje učenie v modeli diabetu typu II u myší.
  • 00:37:19 – Sulforaphane a Duchennova svalová dystrofia.
  • 00:37:44 – Inhibícia myostatínu vo svalových satelitných bunkách (in vitro).
  • 00:38:06 – Neskoré video rekapitulácia: úmrtnosť a rakovina, poškodenie DNA, oxidačný stres a zápal, vylučovanie benzénu, kardiovaskulárne ochorenia, diabetes typu II, účinky na mozog (depresia, autizmus, schizofrénia, neurodegenerácia), dráha NRF2.
  • 00:40:27 – Myšlienky na to, ako zistiť dávku brokolicových klíčkov alebo sulforafanu.
  • 00:41:01 – Anekdoty o klíčení doma.
  • 00:43:14 – O teplotách varenia a aktivite sulforafanu.
  • 00:43:45 – Premena sulforafanu z glukorafanínu črevnými baktériami.
  • 00:44:24 – Doplnky fungujú lepšie v kombinácii s aktívnou myrozinázou zo zeleniny.
  • 00:44:56 – Techniky varenia a krížová zelenina.
  • 00:46:06 – Izotiokyanáty ako struma.

Keď je ľudské telo konfrontované so škodlivými vnútornými a vonkajšími faktormi, ako sú toxíny, bunky musia rýchlo spustiť svoje antioxidačné schopnosti, aby pôsobili proti oxidačnému stresu. Pretože sa zistilo, že zvýšené hladiny oxidačného stresu spôsobujú rôzne zdravotné problémy, je dôležité používať aktiváciu Nrf2, aby ste využili jej výhody. Rozsah našich informácií je obmedzený na chiropraktické a zdravotné problémy chrbtice. Ak chcete prediskutovať túto tému, neváhajte sa opýtať Dr. Jimeneza alebo nás kontaktujte na adrese�915-850-0900 .

Kurátorom je Dr. Alex Jimenez

Zelené tlačidlo Zavolať teraz H .png

Ďalšia téma diskusie:�Akútna bolesť chrbta

Bolesti chrbta�je jednou z najčastejších príčin invalidity a vymeškaných dní v práci na celom svete. Bolesti chrbta sú druhým najčastejším dôvodom návštevy lekára, prevyšujú ho iba infekcie horných dýchacích ciest. Približne 80 percent populácie aspoň raz za život zažije bolesť chrbta. Chrbtica je komplexná štruktúra pozostávajúca z kostí, kĺbov, väzov a svalov, okrem iných mäkkých tkanív. Z tohto dôvodu môžu zranenia a/alebo zhoršené stavy, ako naprherné disky, môže nakoniec viesť k príznakom bolesti chrbta. Športové zranenia alebo zranenia pri automobilových nehodách sú často najčastejšou príčinou bolesti chrbta, niekedy však môžu mať aj tie najjednoduchšie pohyby bolestivé následky. Našťastie alternatívne možnosti liečby, ako je chiropraktická starostlivosť, môžu pomôcť zmierniť bolesť chrbta pomocou úprav chrbtice a manuálnych manipulácií, čo v konečnom dôsledku zlepšuje úľavu od bolesti. �

blogový obrázok kresleného papierového chlapca

EXTRA EXTRA | DÔLEŽITÁ TÉMA: Odporúčaný El Paso, TX Chiropraktik

***

Čo je Sulforaphane?

Čo je Sulforaphane?

sulforafan je fytochemikália, látka patriaca do izotiokyanátovej skupiny organosírových zlúčenín, ktorá sa nachádza v krížovej zelenine, ako je brokolica, kapusta, karfiol a ružičkový kel. Možno ho nájsť aj v bok choy, keli, obojkoch, horčicoch a žeruche. Výskumné štúdie ukázali, že sulforafan môže pomôcť predchádzať rôznym typom rakoviny aktivácia produkcie Nrf2alebo nukleárny faktor erytroidný 2-príbuzný faktor, transkripčný faktor, ktorý reguluje ochranné antioxidačné mechanizmy, ktoré riadia odpoveď bunky na oxidanty. Účelom nasledujúceho článku je opísať funkciu sulforafanu.

abstraktné

Antioxidačný systém KEAP1-Nrf2-ARE je hlavným prostriedkom, ktorým bunky reagujú na oxidačný a xenobiotický stres. Sulforaphane (SFN), elektrofilný izotiokyanát získaný z krížovej zeleniny, aktivuje dráhu KEAP1-Nrf2-ARE a stal sa predmetom záujmu pri liečbe chorôb, pri ktorých zohráva hlavnú etiologickú úlohu chronický oxidačný stres. Tu demonštrujeme, že mitochondrie kultivovaných buniek ľudského retinálneho pigmentového epitelu (RPE-1) ošetrených SFN podliehajú hyperfúzii, ktorá je nezávislá od Nrf2 a jeho cytoplazmatického inhibítora KEAP1. Uvádza sa, že mitochondriálna fúzia je cytoprotektívna inhibíciou tvorby pórov v mitochondriách počas apoptózy, a v súlade s tým ukazujeme cytoprotekciu buniek ošetrených SFN vystavených induktoru apoptózy, staurosporínu, nezávislú od Nrf2. Mechanicky SFN zmierňuje nábor a / alebo retenciu rozpustného štiepneho faktora Drp1 do mitochondrií a peroxizómov, ale neovplyvňuje celkové množstvo Drp1. Tieto údaje ukazujú, že prospešné vlastnosti SFN presahujú aktiváciu systému KEAP1-Nrf2-ARE a vyžadujú ďalšie vypočúvanie vzhľadom na súčasné použitie tohto činidla vo viacerých klinických štúdiách.

Kľúčové slová: Sulforaphane, Nrf2, Drp1, mitochondrie, štiepenie, fúzia, apoptóza

úvod

Sulforaphane je Nrf2-nezávislý inhibítor mitochondriálneho štiepenia

Sulforafán (SFN) je izotiokyanátová zlúčenina získavaná v strave najčastejšie z krížovej zeleniny [56]. Vytvára sa v rastlinách ako xenobiotická reakcia na predáciu prostredníctvom vezikulárneho uvoľňovania hydrolytického enzýmu myrozinázy z poškodených buniek; tento enzým premieňa glukozinoláty na izotiokyanty [42]. Počas posledných dvoch desaťročí bol SFN značne charakterizovaný pre svoje protirakovinové, antioxidačné a antimikrobiálne vlastnosti [57]. Veľká časť tejto účinnosti sa pripisuje schopnosti SFN modulovať signálnu dráhu KEAP1-Nrf2-antioxidant response element (ARE), hoci boli identifikované ďalšie aktivity zlúčeniny, vrátane inhibície aktivity históndeacetylázy a progresie bunkového cyklu. 29]. Nrf2 je hlavný antioxidačný transkripčný faktor a v podmienkach homeostázy je jeho stabilita potlačená pôsobením cytoplazmatického komplexu ubikvitín ligázy Cullin3KEAP1 [20]. Konkrétne sa Nrf2 získava do ligázy Cullin3KEAP1 väzbou na dimérny substrátový adaptér KEAP1 a následne sa modifikuje reťazcami polyUb, ktoré sa zameriavajú na transkripčný faktor na degradáciu sprostredkovanú proteazómom. Tento konštitutívny obrat obmedzuje polčas Nrf2 v nestresovaných bunkách na ~15 minút [30], [33], [46], [55]. V reakcii na mnohé typy stresu, najmä oxidačný stres, KEAP1, proteín bohatý na cysteín, pôsobí ako redoxný senzor a oxidačná modifikácia kritických cysteínov, najmä C151, KEAP1 disociuje Nrf2-KEAP1 od CUL3, čím zabraňuje degradácii Nrf2 [ 8], [20], [55]. Najmä SFN a možno aj iné aktivátory Nrf2 napodobňujú oxidačný stres modifikáciou C151 z KEAP1, napr. [21]. Stabilizácia Nrf2 umožňuje jeho translokáciu do jadra, kde indukuje expresiu batérie fázy II antioxidačných a detoxikačných génov. Nrf2 sa viaže na promótorové prvky antioxidačnej odozvy (ARE) svojich príbuzných cieľových génov prostredníctvom heterodimerizácie s malými proteínmi Maf [19]. Tento systém predstavuje dynamickú a citlivú odpoveď na nepriame antioxidanty, ako je SFN, voľné radikály generované mitochondriami [16] alebo iné fyziologické zdroje oxidačného stresu [41].

Mitochondrie sú dynamické subcelulárne organely, ktoré regulujú množstvo bunkových funkcií od produkcie ATP a intracelulárneho tlmenia vápnika až po redoxnú reguláciu a apoptózu [13], [49]. Mitochondrie tiež predstavujú hlavný zdroj reaktívnych foriem kyslíka (ROS) v bunke. Správna regulácia mitochondriálnej funkcie je preto nevyhnutná na optimalizáciu produkcie ATP na uspokojenie bunkových potrieb pri súčasnej minimalizácii potenciálne škodlivých účinkov nadmernej produkcie voľných radikálov. Kritickou požiadavkou na jemnú moduláciu mitochondriálnej funkcie je schopnosť mitochondrií fungovať nezávisle ako biochemické stroje a ako súčasť rozsiahlej, responzívne siete.

Morfológia a funkcia mitochondriálnej siete sú určené regulovanou rovnováhou medzi štiepením a fúziou. Mitochondriálne štiepenie je potrebné pre dedičnosť mitochondrií dcérskymi bunkami počas bunkového delenia [28], ako aj pre selektívnu, autofagickú degradáciu depolarizovaných alebo poškodených mitochondrií, nazývanú mitofágia [1]. Naopak, fúzia je potrebná na komplementáciu mitochondriálnych genómov a zdieľanie komponentov transportného reťazca elektrónov medzi susednými mitochondriami [54]. Na molekulárnej úrovni sú mitochondriálne štiepenie a fúzia regulované veľkými, dynamínu podobnými GTPázami. Tri enzýmy primárne regulujú fúziu: mitofusíny 1 a 2 (Mfn1/2) sú dvojpriechodové proteíny vonkajšej membrány, ktoré sprostredkúvajú fúziu vonkajšej membrány prostredníctvom heterotypických interakcií medzi susednými mitochondriami [15], [25], [37], zatiaľ čo OPA1 je vnútorný membránový proteín, ktorý súčasne zabezpečuje konektivitu matrice reguláciou splynutia vnútorných membrán [5]. Aktivita GTPázy všetkých troch proteínov je potrebná na robustnú fúziu [5], [18] a OPA1 je ďalej regulovaný komplexnou proteolýzou v mitochondriálnej vnútornej membráne proteázami OMA1 [14], PARL [6] a YME1L [45 ]. Dôležité je, že pre účinnú fúziu je potrebný neporušený mitochondriálny membránový potenciál, aby sa potlačila integrácia poškodených a zdravých mitochondrií [26].

Mitochondriálne štiepenie je primárne katalyzované cytosolickým proteínom nazývaným Dynamin-related protein 1 (Drp1/DNM1L). Drp1 sa rekrutuje z cytosolu do perspektívnych miest štiepenia na mitochondriálnej vonkajšej membráne [43]. Hlavnými receptormi pre Drp1 na vonkajšej membráne sú mitochondriálny štiepny faktor (Mff) [32] a v menšej miere štiepny faktor 1 (Fis1) [51]. Okrem toho bol objavený návnadový receptor MIEF1/MiD51, ktorý ďalej obmedzuje aktivitu proteínu Drp1 na potenciálnych miestach štiepenia [58]. Po ukotvení na mitochondriálnej vonkajšej membráne sa Drp1 oligomerizuje do špirálovitých štruktúr okolo tela mitochondrie a potom využíva energiu odvodenú z hydrolýzy GTP na sprostredkovanie fyzického štiepenia mitochondriálnych vonkajších a vnútorných membrán [17]. Tubuly odvodené od endoplazmatického retikula pôsobia ako počiatočný konstriktor mitochondrií pred oligomerizáciou Drp1, čo podčiarkuje odhalenie, že nezúžené mitochondrie sú širšie ako permisívny obvod dokončenej špirály Drp1 [12]. Dynamika aktínu je dôležitá aj pre interakcie ER-mitochondrie, ktoré predchádzajú mitochondriálnemu štiepeniu [24]. Okrem svojej úlohy v mitochondriálnom štiepení, Drp1 katalyzuje štiepenie peroxizómov [40].

Drp1 je veľmi podobný dobre charakterizovanému dynamínovému proteínu v tom, že oba proteíny obsahujú N-koncovú doménu GTPázy, strednú doménu, ktorá je kritická pre autooligomerizáciu, a C-koncovú efektorovú doménu GTPázy [31]. Drp1 dosahuje selektivitu pre mitochondriálne membrány prostredníctvom kombinácie interakcií so svojimi receptorovými proteínmi Mff a Fis1 a tiež prostredníctvom svojej afinity k mitochondriálne špecifickému fosfolipidovému kardiolipínu prostredníctvom unikátnej B-inzertnej domény Drp1 [2]. Drp1 typicky existuje ako homotetramér v cytoplazme a zostavenie vyššieho rádu v miestach mitochondriálneho štiepenia je sprostredkované strednou doménou Drp1 [3].

Vzhľadom na implicitné spojenie medzi mitochondriálnou funkciou a dráhou KEAP1-Nrf2-ARE sme skúmali účinky aktivácie Nrf2 na mitochondriálnu štruktúru a funkciu. Tu demonštrujeme, že SFN indukuje mitochondriálnu hyperfúziu, ktorá je neočakávane nezávislá od Nrf2 aj KEAP1. Tento účinok SFN je prostredníctvom inhibície funkcie Drp1. Ďalej demonštrujeme, že SFN prepožičiava rezistenciu voči apoptóze, ktorá je nezávislá od Nrf2 a napodobňuje, ktorá sa pozoruje v bunkách zbavených Drp1. Tieto údaje súhrnne naznačujú, že okrem stabilizácie a aktivácie Nrf2, SFN moduluje mitochondriálnu dynamiku a zachováva bunkovú zdatnosť a prežitie.

výsledky

Sulforaphane indukuje Nrf2/KEAP1-nezávislú hyperfúziu mitochondrií

V priebehu štúdia účinkov aktivácie Nrf2 na dynamiku mitochondriálnej siete sme zistili, že ošetrenie imortalizovaných buniek ľudského retinálneho pigmentového epitelu (RPE-1) sulforafanom (SFN), silným aktivátorom signalizácie Nrf2, vyvolalo silnú fúziu mitochondriálnej siete v porovnaní s kontrolnými bunkami ošetrenými vehikulom (obr. 1A a B). Morfológia mitochondrií v týchto bunkách sa veľmi podobala morfológii mitochondrií v bunkách vyčerpaných siRNA endogénneho Drp1, hlavného mitochondriálneho štiepneho faktora (obr. 1A). Tento výsledok vyvolal zaujímavú myšlienku, že stav mitochondriálneho štiepenia a fúzie priamo reaguje na hladiny Nrf2 v bunke. Stimulácia buniek inými stabilizátormi a aktivátormi Nrf2, ako je inhibítor proteazómu MG132, prooxidačný tBHQ alebo knockdown inhibítora Nrf2 KEAP1, však neindukovali mitochondriálnu fúziu (obr. 1A a B). Stabilizácia Nrf2 týmito manipuláciami bola potvrdená westernovým prenosom pre endogénny Nrf2 (obr. 1C). Okrem toho bola expresia Nrf2 nevyhnutná pre mitochondriálnu fúziu indukovanú SFN, pretože knockdown endogénneho Nrf2 pomocou siRNA nedokázal čeliť tomuto fenotypu (obr. 1D�F). Pretože SFN stimuluje dráhu KEAP1-Nrf2-ARE kovalentnou modifikáciou cysteínových zvyškov KEAP1 [21], zrazili sme KEAP1, aby sme vyriešili, či je mitochondriálna hyperfúzia indukovaná SFN stimulovaná prostredníctvom dráhy závislej od KEAP1, ale nezávislej od Nrf2. Deplécia KEAP1 však tiež nedokázala zrušiť mitochondriálnu fúziu indukovanú SFN (obr. 1G�I). V skutočnosti SFN zvrátil pro-štiepnu morfológiu vyvolanú depléciou KEAP1 (obr. 1G, panel b verzus panel d). Tieto výsledky naznačujú, že liečba SFN spôsobuje mitochondriálnu fúziu nezávislú od kanonickej dráhy KEAP1-Nrf2-ARE a viedli nás k otázke, či SFN priamo ovplyvňuje zložky mitochondriálneho štiepneho alebo fúzneho mechanizmu.

Obrázok 1 SFN indukuje mitochondriálnu fúziu nezávislú od Nrf2/KEAP1. (A) Bunky RPE-1 boli transfekované uvedenými siRNA a o 3 dni neskôr ošetrené DMSO alebo Nrf2 aktivátormi SFN (50 uM), MG132 (10 uM) alebo tBHQ (100 uM) počas 4 hodín. Mitochondrie (červené) sú označené protilátkou anti-Tom20 a jadrá (modré) sú kontrastne zafarbené DAPI. (B) Graf znázorňujúci kvantifikáciu skóre mitochondriálnej morfológie z (A). Viac ako 50 buniek na stav sa hodnotilo zaslepeným spôsobom. (C) Reprezentatívne western bloty z (A). (D) Bunky RPE-1 boli transfekované 10 nM siRNA a o 3 dni neskôr ošetrené SFN počas 4 hodín pred fixáciou a farbením ako v (A). (E) Graf znázorňujúci kvantifikáciu skóre mitochondriálneho fenotypu z (D). > 100 buniek na stav bolo hodnotených zaslepeným spôsobom. (F) Reprezentatívne western bloty z (D). (G) Bunky boli transfekované a ošetrené ako v (D) siCON alebo siKEAP1. (H) Bunky z (G) boli hodnotené ako v (B) a (E) na základe mitochondriálnej morfológie. (I) Reprezentatívne western bloty z (G). Údaje v (B), (E) a (H) boli zostavené z 3 nezávislých experimentov a štatistická významnosť bola stanovená dvojstranným Studentovým t-testom. Chybové úsečky odrážajú +/- SD (pre interpretáciu odkazov na farbu v tejto legende obrázku sa čitateľ odvoláva na webovú verziu tohto článku).

Sulforaphane poškodzuje mitochondriálnu asociáciu Drp1

Na základe zistenia, že liečba SFN indukuje mitochondriálnu hyperfúziu, sme usúdili, že tento fenotyp bol buď dôsledkom nadmernej fúznej aktivity alebo inhibície štiepnej aktivity. Aby sme rozlíšili medzi týmito dvoma možnosťami, porovnali sme morfológiu peroxizómov v prítomnosti a neprítomnosti SFN. Peroxizómy sú podobné mitochondriám v tom, že sú to dynamické organely, ktorých tvar a dĺžka sa neustále menia [44]. Peroxizómy obsahujú vo svojej vonkajšej membráne Fis1 aj Mff a v dôsledku toho sú cieľmi pre štiepenie sprostredkované Drp1 [22], [23]. Peroxizómy však nevyužívajú fúzny mechanizmus mitochondriálnej siete, a preto nepodliehajú fúzii [39]. Peroxizomálnemu štiepeniu skôr odporuje predlžovanie existujúcich peroxizómov prostredníctvom de novo pridania membrán a proteínov [44]. Pretože peroxizómom chýba Mfn1/2 a OPA1, usúdili sme, že ak SFN aktivuje fúzny mechanizmus, a nie inhibuje štiepny mechanizmus, dĺžka peroxizómu by nebola ovplyvnená. V bunkách ošetrených vehikulom sú peroxizómy udržiavané ako krátke, okrúhle bodové organely (obr. 2, panely b a d). Ošetrenie SFN však zvýšilo dĺžku peroxizómu ~2-násobne v porovnaní s kontrolnými bunkami (obr. 2, panely f a h). Okrem toho bolo veľa peroxizómov zaseknutých blízko stredu, čo naznačuje potenciálny defekt štiepenia (obr. 2, panel h, šípky). Podobne peroxizómy v bunkách transfekovaných Drp1 siRNA boli abnormálne dlhé (obr. 2, panely j a l), čo potvrdzuje, že Drp1 je potrebný na peroxizomálne štiepenie a naznačuje, že liečba SFN spôsobuje mitochondriálne a peroxizomálne fenotypy narušením štiepneho mechanizmu.

Obrázok 2 SFN indukuje peroxizomálne predlžovanie. (A) Bunky RPE-1 boli transfekované 10 nM uvedenej siRNA a o 3 dni neskôr ošetrené DMSO alebo 50 uM SFN počas 4 hodín. Peroxizómy (zelené) boli označené protilátkou anti-PMP70, mitochondrie pomocou MitoTracker (červená) a DNA kontrastne zafarbená pomocou DAPI. Zväčšené vložky peroxizómov sú zobrazené vpravo (panely d, h a l), aby sa uľahčila vizualizácia zmien v morfológii vyvolaných depléciou SFN a Drp1. Šípky zvýrazňujú body zúženia. (Pre interpretáciu odkazov na farbu v tejto legende obrázku sa čitateľ odvoláva na webovú verziu tohto článku).

Ďalej sme určili, ako SFN obmedzuje funkciu Drp1. Možnosti zahŕňali zníženie hladín expresie, nábor/zadržanie v mitochondriách, oligomerizáciu alebo enzymatickú aktivitu GTPázy. Deficit ktorejkoľvek z nich by viedol k zníženiu mitochondriálneho štiepenia a hyperfúzie. Nezistili sme reprodukovateľné zmeny v hladinách proteínu Drp1 po liečbe SFN (obr. 1C a 3A), a preto sme dospeli k záveru, že SFN nemení stabilitu alebo expresiu Drp1, čo je v súlade s polčasom Drp1 > 10 hodín [50] a naše SFN liečby majú kratšie trvanie. Ďalej sme skúmali, či SFN ovplyvnil nábor alebo udržanie Drp1 v mitochondriách. Frakčné štúdie ukázali, že SFN vyvolal stratu Drp1 z mitochondriálnej frakcie (obr. 3A, dráhy 7�8 a obr. 3B). Ako už bolo uvedené [43], iba malá časť Drp1 (~3 %) je spojená s mitochondriálnou sieťou v akomkoľvek danom čase počas podmienok ustáleného stavu, pričom väčšina enzýmu sa nachádza v cytoplazme (obr. 3A, pruhy 5�8 ). Tieto údaje o frakcionácii boli potvrdené použitím ko-lokalizačnej analýzy, ktorá ukázala ~40% redukciu v mitochondriách lokalizovaných bodkovaných Drp1 ložísk po liečbe SFN (obr. 3C a D). Tieto údaje spolu naznačujú, že mitochondriálna fúzia indukovaná SFN je aspoň čiastočne spôsobená oslabeným spojením Drp1 s mitochondriami. Naše údaje nerozlišujú medzi tým, či SFN interferuje s mitochondriálnym náborom oproti mitochondriálnej retencii Drp1 alebo oboch, pretože analýza endogénneho Drp1 nebola prístupná na vizualizáciu GTPázy pomocou mikroskopie živých buniek.

Obrázok 3 SFN spôsobuje stratu Drp1 z mitochondrií. (A) Subcelulárna frakcionácia buniek RPE-1 po 4 hodinách DMSO alebo SFN. Celobunkové lyzáty (WCL), jadrové (Nuc), cytosolické (Cyto) a surové mitochondriálne (Mito) frakcie boli rozdelené pomocou SDS-PAGE a spracované na western blot s uvedenými protilátkami. Migrácia markerov molekulovej hmotnosti je uvedená vľavo. (B) Grafy zobrazujúce denzitometrickú kvantifikáciu Drp1 v uvedených frakciách z (A). (C) Bunky RPE-1 boli transfekované 10 nM siCON alebo siDrp1 a o 3 dni neskôr ošetrené DMSO alebo SFN počas 4 hodín. Drp1 (zelený) bol vizualizovaný protilátkou anti-Drp1, mitochondrie pomocou MitoTracker (červená) a jadrá pomocou DAPI (modrá). (D) Automatická ko-lokalizačná analýza signálu Drp1 a MitoTracker z (C). Údaje v (B) a (D) boli zostavené z 3 a 5 nezávislých experimentov, v danom poradí, a štatistická významnosť bola stanovená obojstranným Studentovým t-testom. Chybové stĺpce odrážajú +/- SD a hviezdičky označujú štatistickú významnosť. (Pre interpretáciu odkazov na farbu v tejto legende obrázku sa čitateľ odvoláva na webovú verziu tohto článku).

Sulforaphane poskytuje ochranu proti apoptóze vyvolanej staurosportínom nezávisle od Nrf2

Predchádzajúca práca ukázala, že mitochondriálne štiepenie je permisívne pri tvorbe pórov vo vonkajšej mitochondriálnej membráne generovanej Bax/Bak počas apoptózy [11]. Ukázalo sa, že Drp1 sa selektívne prijíma do mitochondrií počas apoptózy [11] a v súlade s tým boli fragmentované mitochondrie pozorované na začiatku procesu [27]. Naopak, predpokladá sa, že inhibícia mitochondriálneho štiepenia inhibuje apoptózu blokovaním tvorby pórov vonkajšej membrány, ktoré umožňujú uvoľňovanie cytochrómu c [53]. V súlade s tým stimulácia mitochondriálnej fúzie oneskoruje progresiu apoptózy indukovanej zlúčeninami vrátane staurosporínu (STS) [14]. Aby sme určili, či SFN chráni bunky RPE-1 pred apoptózou sprostredkovanou STS, a ak áno, či to vyžaduje Nrf2, zaviedli sme test na ľahké vyvolanie štiepenia poly ADP ribózopolymerázou (PARP), substrát aktivovanej kaspázy-3 a definitívny marker apoptóza. Ošetrenie buniek RPE-1 1 µM STS počas 6 hodín spôsobilo len veľmi mierne štiepenie PARP, ale tomu sa zabránilo spoločnou liečbou SFN (napr. obr. 4A, dráha 3 oproti 4). Aby sme zvýšili robustnosť tohto testu, ďalej sme senzibilizovali bunky na apoptózu indukovanú STS tak, že sme ich vopred ošetrili siRNA zacielenou na antiapoptotický faktor, Bcl-XL. Toto predbežné ošetrenie znížilo expresiu Bcl-XL a výrazne podporilo štiepenie PARP ako funkciu času vystaveného STS (obr. 4B, porovnaj dráhu 2 s dráhou 4-10). Dôležité je, že 2 hodiny predbežného ošetrenia SFN zmiernilo štiepenie PARP v bunkách vystavených STS (obr. 4C, dráha 3 oproti 4 a dráha 5 oproti 6). Podobne bunky stabilne zbavené Nrf2 pomocou CRISPR/Cas9 boli porovnateľne chránené pred STS toxicitou predbežným ošetrením SFN (obr. 4C, dráha 11 oproti 12 a dráha 13 oproti 14 a obrázok 4D). Táto ochrana bola pozorovaná s použitím štiepenia PARP (obr. 4C a D) a bunkovej morfológie (obr. 4E) ako výsledkov. Účinnosť deplécie Nrf2 pomocou CRISPR/Cas9 bola potvrdená westernovým prenosom (obr. 4C, Nrf2 blot). Ako sa predpokladalo, vyčerpanie buniek Drp1, ktoré tiež poskytuje hyperfúzny fenotyp (obr. 1A), tiež blokovalo štiepenie PARP v reakcii na STS v porovnaní s kontrolnými bunkami inkubovanými s SFN (obr. 4F a G). Spoločne sú tieto zistenia v súlade s tým, že SFN poskytuje ochranu proti apoptóze prostredníctvom svojej schopnosti obmedziť funkciu Drp1, nezávisle od stabilizácie a aktivácie Nrf2.

Obrázok 4 Cytoprotektívne účinky SFN sú nezávislé od expresie Nrf2 (A) Bunky RPE-1 boli vopred ošetrené DMSO alebo 50 uM SFN počas 2 hodín pred ošetrením s DMSO, 1 uM staurosporínom (STS) alebo 50 uM SFN. M etopozid počas 6 hodín a boli spracované na anti-PARP western blotting. (B) Bunky RPE-1 boli transfekované 2.5 nM siCON, 1 nM siBcl-XL alebo 2.5 nM siBcl-XL a o 3 dni neskôr boli ošetrené DMSO alebo 1 uM STS počas 2, 4 alebo 6 hodín. Sú znázornené reprezentatívne western bloty a migrácia markerov molekulovej hmotnosti je uvedená vľavo. (C) CRISPR/Cas9-generovaný divoký typ (Nrf2WT) a Nrf2 knockout (Nrf2KO) bunky RPE-1 boli transfekované 1 nM siBcl-XL a o 3 dni neskôr boli vopred ošetrené DMSO alebo 50 uM SFN počas 2 hodín . Následne boli bunky ošetrené 1 uM STS počas 2, 4 alebo 6 hodín. Sú znázornené reprezentatívne western bloty s uvedenými protilátkami. (D) Kvantifikácia štiepenej PARP ako percento celkovej PARP (štiepená + neštiepená) z 3 nezávislých experimentov. Dôležité je, že hladiny štiepenej PARP boli porovnateľné, či bunky exprimovali Nrf2 alebo nie, čo naznačuje, že ochrana SFN pred STS je nezávislá od transkripčného faktora. (E) Snímky s 20-násobným fázovým kontrastom zhotovené bezprostredne pred zberom lyzátov z (C). Mierka = 65 �m. (F) Reprezentatívne western bloty demonštrujúce, že deplécia Drp1 poskytuje takmer porovnateľnú ochranu pred STS ako liečbou SFN. Bunky RPE-1 boli transfekované 1 nM siBcl-XL a dodatočne transfekované buď 10 nM siCON alebo 10 nM siDrpl. O 1 dni neskôr boli bunky siCON vopred ošetrené SFN ako v (A) a (C) a potom vystavené STS počas 3 hodín pred zberom a spracovaním na western blot s uvedenými protilátkami. (G) Rovnaké ako (D) pre údaje uvedené v (F) zostavené z 4 nezávislých experimentov. Chybové úsečky odrážajú +/- SEM

Diskusia

Zistili sme, že SFN moduluje dynamiku mitochondriálneho štiepenia/fúzie nezávisle od jeho účinkov na dráhu KEAP1-Nrf2-ARE. To je zaujímavé z dôvodu predpokladaného spojenia medzi mitochondriálnou dysfunkciou a produkciou ROS a potrebou potlačenia voľných radikálov odvodených od mitochondrií prostredníctvom aktivácie Nrf2. Tento dodatočný funkčný vplyv SFN má potenciálny význam vzhľadom na viac ako 30 klinických štúdií, ktoré v súčasnosti testujú SFN na liečbu rôznych chorôb vrátane rakoviny prostaty, obštrukčnej choroby pľúc a kosáčikovitej anémie [7], [10], [ 47].

Pretože SFN je izotiokyanát [56] a aktivuje signalizáciu Nrf2 priamou acyláciou kritických cysteínov KEAP1 na potlačenie degradácie Nrf2 [21], vyplýva, že SFN uplatňuje svoje profúzne účinky moduláciou aktivity štiepneho alebo fúzneho faktora prostredníctvom modifikácie cysteínu. . Naše údaje silne podporujú, že Drp1 je negatívne regulovaný SFN, aj keď je potrebné objasniť, či je GTPáza priamym cieľom acylácie. Napriek tejto medzere vo vedomostiach je funkcia Drp1 jasne ohrozená SFN, pretože mitochondrie aj peroxizómy sa hyperfúzujú v reakcii na liečbu SFN a tieto organely zdieľajú Drp1 pre ich príslušné štiepne udalosti [38]. Okrem toho SFN znižuje množstvo Drp1, ktoré sa lokalizuje a akumuluje v mitochondriách (obr. 3). Pretože naše experimenty boli vykonané so všetkými endogénnymi proteínmi, naša detekcia Drp1 v miestach mitochondriálneho štiepenia je v podmienkach ustáleného stavu, a preto nemôžeme rozlíšiť medzi náborom a retenčným defektom enzýmu spôsobeným SFN. Ďalej nemôžeme vylúčiť možnosť, že SFN acyluje receptor v mitochondriách (Fis1 alebo Mff), aby blokoval nábor Drp1, máme podozrenie, že Drp1 je priamo modifikovaný. Drp1 má deväť cysteínov, z ktorých osem sa nachádza v strednej doméne, ktorá je potrebná na oligomerizáciu [3], a jeden z nich sa nachádza v doméne efektora GTPázy (GED) na C-konci Drp1. Priama acylácia ktoréhokoľvek z týchto cysteínov by mohla spôsobiť poruchu aktivity v Drp1, a preto je základom účinku SFN na mitochondriálnu dynamiku. Predchádzajúca práca naznačuje, že defekty v oligomerizácii a katalytickej aktivite môžu zrušiť zadržiavanie Drp1 v mitochondriách [52]. Cys644 v doméne GED je obzvlášť atraktívnym cieľom na základe predchádzajúcej práce, ktorá ukazuje, že mutácia tohto cysteínového fenokopie spôsobuje mutácie, ktoré zhoršujú aktivitu Drp1 GTPázy [4] a že tento konkrétny cysteín je modifikovaný tiol-reaktívnymi elektrofilmi [9]. Vyriešenie tejto nevyriešenej otázky si bude vyžadovať hmotnostnú spektrometrickú validáciu. V súhrne sme identifikovali novú, cytoprotektívnu funkciu pre klinicky relevantnú zlúčeninu SFN. Okrem aktivácie hlavného antioxidačného transkripčného faktora Nrf2 SFN podporuje mitochondriálnu a peroxizomálnu fúziu a tento účinok je nezávislý od Nrf2. Mechanizmus, ktorý je základom tohto javu, zahŕňa zníženie funkcie GTPázy Drp1, primárneho mediátora mitochondriálneho a peroxizomálneho štiepenia. Hlavným dôsledkom mitochondriálnej fúzie sprostredkovanej SFN je, že bunky sa stávajú odolnými voči toxickým účinkom induktora apoptózy staurosporínu. Tento dodatočný cytoprotektívny účinok SFN by mohol byť obzvlášť klinicky užitočný pri mnohých neurodegeneratívnych ochoreniach, pre ktoré je vek hlavným rizikovým faktorom (napr. Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba, vekom podmienená makulárna degenerácia), keďže tieto choroby sa spájajú s apoptózou a znižujú hladiny a/alebo dysregulácia Nrf2 [35], [36], [48].

Materiály a metódy

Apoptózové testy

Bunky boli naočkované a transfekované siRNA, ako je uvedené nižšie. Bunky boli vopred ošetrené 50 uM sulforafanom počas 2 hodín, aby sa indukovala mitochondriálna fúzia, a potom boli ošetrené 1 uM staurosporínom, aby sa vyvolala apoptóza. V čase zberu sa médium zhromaždilo v jednotlivých skúmavkách a podrobilo sa vysokorýchlostnej centrifugácii, aby sa usadili apoptotické bunky. Táto bunková peleta bola spojená s adherentnými bunkami a solubilizovaná v 2-krát koncentrovanom Laemmliho pufri. Vzorky boli podrobené anti-PARP Western blotovaniu.

Generovanie konštruktov CRISPR/Cas9

Na vytvorenie LentiCRISPR/eCas9 1.1 bol LentiCRISPR v2 (prídavok #52961) najprv vyrezaný pomocou Age1 a BamH1. Ďalej bol SpCas9 z eSpCas9 1.1 (prídavok č. 71814) amplifikovaný pomocou PCR s presahmi Age1 a BamH1 s použitím nasledujúcich primérov (Forward AGCGCACCGGTTCTAGAGCGCTGCCACCATGGACTATAAGGACCACGAC, Reverse AAGCGCGGATTCCTGTTGTT vyššie) a ligovaný do vektora CCCGCTGTTGTT vyššie. Sekvencie sgRNA sa určili pomocou Benchling.com. Parametre boli nastavené tak, aby sa zamerali na kódujúcu sekvenciu s najvyšším cieľovým a najnižším skóre mimo cieľa. Nasledujúca sekvencia (určujúci sekvencia podčiarknuté, hs sgNFE2L2 # 1 zmysel CACCGCGACGGAAAGAGTATGAGC, antisencie AAACGCTCATACTCTTTCCGTCGC; hs sgNFE2L2 # 2 zmysel CACCGGTTTCTGACTGGATGTGCT, antisencie AAACAGCACATCCAGTCAGAAACC; HS sgNFE2L2 # 3 zmysel CACCGGAGTAGTTGGCAGATCCAC, antisencie AAACGTGGATCTGCCAACTACTCC) boli žíhané a ligován do BsmB1 rez LentiCRISPR / eCas9 1.1. Lentivírusovo infikované bunky RPE-1 boli selektované puromycínom a udržiavané ako spojená populácia. Knockout bol potvrdený imunofluorescenciou a westernovým prenosom.

Bunkové kultúry a transfekcie

Ľudské retinálne pigmentové epitelové bunky transformované telomerázou (RPE-1) (ATCC) boli kultivované v Dulbeccovom modifikovanom Eagle médiu (DMEM) obsahujúcom 1 g/l glukózy doplnenej penicilínom, streptomycínom, 1X kokteilom neesenciálnych aminokyselín (Life Technologies), a 10 % fetálneho bovinného séra (Life Technologies). Pre siRNA-transfekcie sa cez noc naočkovalo 30,000 35,000 - 10 0.3 buniek/ml. Bunky dostali 1 nM siRNA zriedenú v DMEM bez séra a kombinovanú s 2 % interferínovým transfekčným činidlom (PolyPlus). Na senzibilizáciu apoptózou bunky dostali 3 nM Bcl-XL siRNA. Bunky boli zozbierané XNUMX až XNUMX dni po transfekcii.

Chemikálie, protilátky a siRNA oligo

Protilátky proti ?-tubulínu (Cell Signaling), P-tubulínu (Sigma), Drp1 (BD Biosciences), KEAP1 (Proteintech), Lamin B1 (Abcam), PARP (Cell Signaling), PMP70 (Abcam) a Tom20 (BD Biosciences ) sa použili v riedeniach 1:1000 na western blot a na imunofluorescenciu. Vlastná králičia protilátka anti-Nrf2 bola použitá v pomere 1:2000 na Western blotting [34], [59]. Sulforaphane (Sigma) a staurosporín (Tocris) boli použité v koncentrácii 50 uM, respektíve 1 uM. siRNA proti Drp1 (Dharmacon), Nrf2 (Dharmacon), KEAP1 (bunková signalizácia) a Bcl-XL (bunková signalizácia) sa použili pri 10 nM, pokiaľ nie je uvedené inak.

Imunofluorescencia a in vivo značenie

Bunky nasadené na 18 mm sklenené krycie sklíčka boli ošetrené vehikulom alebo liečivom, fixované v 3.7% formaldehyde a potom permeabilizované v 0.2% Triton X-100/PBS na ľade počas 10 minút. Primárne protilátky boli inkubované v 3% hovädzom sérovom albumíne (BSA) v PBS cez noc pri 4 °C. Po premytí PBS sa bunky inkubovali počas 1 hodiny v druhovo vhodných, Alexa488- alebo Alexa546-, konjugovaných sekundárnych protilátkach (zriedených 1:1000) a 0.1 ug/ml DAPI (Sigma) v 3 % BSA/PBS. Mitochondrie boli vizualizované buď imunofluorescenciou anti-Tom20 alebo inkubáciou buniek v 200 nM MitoTracker Red CMXRos (Molecular Probes, Inc.) v DMEM bez séra počas 30 minút pri 37 °C pred fixáciou.

Mikroskopia a analýza obrazu

Imunofluorescenčné vzorky boli pozorované na konfokálnom mikroskope LSM710 (Carl Zeiss). Mikrofotografie boli zachytené pomocou objektívov s olejovou imerziou 63X alebo 100X a obrázky boli upravené a vylepšené pomocou Adobe Photoshop CS6. Analýza spoločnej lokalizácie sa uskutočnila pomocou funkcie spoločnej lokalizácie Carl Zeiss LSM710 s manuálne nastavenými prahovými hodnotami, pričom nebola zistená identita vzoriek. Mierka v celom rozsahu, pokiaľ nie je uvedené inak, je 10 �m. Mitochondriálna morfológia bola hodnotená slepým skórovaním. Ak boli mitochondrie bunky udržiavané ako viacnásobné, okrúhle, rozlišujúce bodky, bunka bola hodnotená ako „štiepenie“. Ak boli jednotlivé mitochondrie nerozoznateľné a celá mitochondriálna sieť sa zdala kontinuálna, bunka bola hodnotená ako „fúzia“. Všetky ostatné bunky, vrátane buniek s klastrovými mitochondriami, boli hodnotené ako „stredné“.

Subcelulárne frakcionácie

Bunky RPE-1 boli pestované do konfluencie. Po premytí PBS sa bunky podrobili centrifugácii pri 600 ug počas 10 minút a resuspendovali sa v 600 ul izolačného pufra (210 mM manitol, 70 mM sacharóza, 5 mM MOPS, 1 mM EDTA pH 7.4 + 1 mM PMSF). Suspenzia sa lýzovala 30-krát v homogenizátore Dounce. Frakcia homogenátu sa zachovala ako „lyzát celých buniek“. Zvyšok sa podrobil centrifugácii pri 800 ug počas 10 minút, aby sa peletovali jadrá. Supernatanty sa podrobili centrifugácii pri 1500 �g počas 10 minút, aby sa vyčistili zostávajúce jadrá a nelyzované bunky. Tento supernatant sa podrobil centrifugácii pri 15,000 15 �g počas XNUMX minút, aby sa peletovali mitochondrie. Supernatant sa zachoval ako „cytosolická frakcia“. Peleta bola jemne premytá PBS a resuspendovaná v izolačnom pufri. Koncentrácia proteínu každej frakcie sa merala testom s kyselinou bicinchonínovou (BCA) a ekvivalentné množstvá proteínu sa rozdelili pomocou SDS-PAGE.

Western Blotting

Bunky sa premyli v PBS a solubilizovali v 2-krát koncentrovanom Laemmliho solubilizačnom pufri (100 mM Tris [pH 6.8], 2 % SDS, 0.008 % brómfenolová modrá, 2 % 2-merkaptoetanol, 26.3 % glycerol a 0.001 % pyrinín Y). Lyzáty sa varili 5 minút pred nanesením na polyakrylamidové gély dodecylsulfátu sodného (SDS). Proteíny sa preniesli na nitrocelulózové membrány a membrány sa blokovali počas 1 hodiny v 5% mlieku/TBST. Primárne protilátky boli zriedené v 5% mlieku/TBST a inkubované s blotom cez noc pri 4 °C. Sekundárne protilátky konjugované s chrenovou peroxidázou (HRP) boli zriedené v 5% mlieku/TBST. Bloty boli spracované so zvýšenou chemiluminiscenciou a denzitometrické kvantifikácie boli uskutočnené pomocou softvéru ImageJ.

Biely plášť Dr Jimenez

Sulforaphane je chemikália z izotiokyanátovej zbierky organosírových látok získaných z krížovej zeleniny vrátane brokolice, kapusty, karfiolu, kelu a kríčkov, medzi inými. Sulforafán vzniká, keď enzým myrozináza transformuje glukorafanín, glukozinolát, na sulforafan, tiež známy ako sulforafan-glukozinolát. Brokolicové klíčky a karfiol majú najvyššiu koncentráciu glukorafanínu alebo prekurzora sulforafanu. Výskumné štúdie preukázali, že sulforafan zvyšuje antioxidačné schopnosti ľudského tela pri prevencii rôznych zdravotných problémov. Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

Sulforaphane a jeho účinky na rakovinu, úmrtnosť, starnutie, mozog a správanie, srdcové choroby a ďalšie

Izotiokyanáty sú niektoré z najdôležitejších rastlinných zlúčenín, ktoré môžete získať vo svojej strave. V tomto videu pre nich robím najkomplexnejší prípad, aký kedy bol vyrobený. Krátka doba pozornosti? Preskočte na svoju obľúbenú tému kliknutím na jeden z časových bodov nižšie. Úplná časová os nižšie.

Kľúčové sekcie:

  • 00:01:14 – Rakovina a úmrtnosť
  • 00:19:04 – Starnutie
  • 00:26:30 – Mozog a správanie
  • 00:38:06 – Záverečná rekapitulácia
  • 00:40:27 – Dávka

Úplná časová os:

  • 00:00:34 – Predstavenie sulforafanu, hlavné zameranie videa.
  • 00:01:14 – Spotreba krížovej zeleniny a zníženie úmrtnosti zo všetkých príčin.
  • 00:02:12 – Riziko rakoviny prostaty.
  • 00:02:23 – Riziko rakoviny močového mechúra.
  • 00:02:34 – Riziko rakoviny pľúc u fajčiarov.
  • 00:02:48 – Riziko rakoviny prsníka.
  • 00:03:13 – Hypotetické: čo ak už máte rakovinu? (intervenčné)
  • 00:03:35 – Pravdepodobný mechanizmus, ktorý riadi asociatívne údaje o rakovine a úmrtnosti.
  • 00:04:38 – Sulforafán a rakovina.
  • 00:05:32 – Dôkazy na zvieratách ukazujúce silný účinok extraktu z výhonkov brokolice na vývoj nádoru močového mechúra u potkanov.
  • 00:06:06 – Účinok priamej suplementácie sulforafanu u pacientov s rakovinou prostaty.
  • 00:07:09 – Bioakumulácia izotiokyanátových metabolitov v aktuálnom prsnom tkanive.
  • 00:08:32 – Inhibícia kmeňových buniek rakoviny prsníka.
  • 00:08:53 – Lekcia dejepisu: Brassica bola preukázaná ako zdraviu prospešné už v starovekom Ríme.
  • 00:09:16 – Schopnosť sulforafanu zvyšovať vylučovanie karcinogénov (benzén, akroleín).
  • 00:09:51 – NRF2 ako genetický prepínač prostredníctvom prvkov antioxidačnej odozvy.
  • 00:10:10 – Ako aktivácia NRF2 zvyšuje vylučovanie karcinogénu cez glutatión-S-konjugáty.
  • 00:10:34 – Ružičkový kel zvyšuje glutatión-S-transferázu a znižuje poškodenie DNA.
  • 00:11:20 – Nápoj z brokolicových klíčkov zvyšuje vylučovanie benzénu o 61 %.
  • 00:13:31 – Homogenát brokolicových klíčkov zvyšuje antioxidačné enzýmy v horných dýchacích cestách.
  • 00:15:45 – Spotreba krížovej zeleniny a úmrtnosť na srdcové choroby.
  • 00:16:55 – Prášok z brokolicových klíčkov zlepšuje krvné lipidy a celkové riziko srdcových chorôb u diabetikov 2. typu.
  • 00:19:04 – Začiatok úseku starnutia.
  • 00:19:21 – Diéta obohatená o sulforafan zvyšuje životnosť chrobákov z 15 na 30 % (za určitých podmienok).
  • 00:20:34 – Význam nízkeho zápalu pre dlhovekosť.
  • 00:22:05 – Zdá sa, že krížová zelenina a prášok z brokolicových klíčkov znižujú množstvo zápalových markerov u ľudí.
  • 00:23:40 – Rekapitulácia v polovici videa: rakovina, starnutie
  • 00:24:14 – Štúdie na myšiach naznačujú, že sulforafan môže zlepšiť adaptívnu imunitnú funkciu v starobe.
  • 00:25:18 – Sulforaphane zlepšil rast vlasov u myšieho modelu plešatenia. Snímka o 00:26:10.
  • 00:26:30 – Začiatok sekcie mozog a správanie.
  • 00:27:18 – Vplyv extraktu z brokolicových klíčkov na autizmus.
  • 00:27:48 – Účinok glukorafanínu na schizofréniu.
  • 00:28:17 – Začiatok diskusie o depresii (pravdepodobný mechanizmus a štúdie).
  • 00:31:21 – Štúdia na myšiach s použitím 10 rôznych modelov depresie vyvolanej stresom ukazuje, že sulforafan je podobne účinný ako fluoxetín (prozac).
  • 00:32:00 – Štúdia ukazuje, že priame požitie glukorafanínu u myší je podobne účinné pri prevencii depresie zo sociálneho modelu stresu.
  • 00:33:01 – Začiatok sekcie neurodegenerácie.
  • 00:33:30 – Sulforafán a Alzheimerova choroba.
  • 00:33:44 – Sulforaphane a Parkinsonova choroba.
  • 00:33:51 - Sulforaphane a Hungtingtonova choroba.
  • 00:34:13 – Sulforaphane zvyšuje proteíny tepelného šoku.
  • 00:34:43 – Začiatok sekcie traumatického poranenia mozgu.
  • 00:35:01 – Sulforaphane podaný ihneď po TBI zlepšuje pamäť (štúdia na myšiach).
  • 00:35:55 ​​– Sulforafán a plasticita neurónov.
  • 00:36:32 – Sulforaphane zlepšuje učenie v modeli diabetu typu II u myší.
  • 00:37:19 – Sulforaphane a Duchennova svalová dystrofia.
  • 00:37:44 – Inhibícia myostatínu vo svalových satelitných bunkách (in vitro).
  • 00:38:06 – Neskoré video rekapitulácia: úmrtnosť a rakovina, poškodenie DNA, oxidačný stres a zápal, vylučovanie benzénu, kardiovaskulárne ochorenia, diabetes typu II, účinky na mozog (depresia, autizmus, schizofrénia, neurodegenerácia), dráha NRF2.
  • 00:40:27 – Myšlienky na to, ako zistiť dávku brokolicových klíčkov alebo sulforafanu.
  • 00:41:01 – Anekdoty o klíčení doma.
  • 00:43:14 – O teplotách varenia a aktivite sulforafanu.
  • 00:43:45 – Premena sulforafanu z glukorafanínu črevnými baktériami.
  • 00:44:24 – Doplnky fungujú lepšie v kombinácii s aktívnou myrozinázou zo zeleniny.
  • 00:44:56 – Techniky varenia a krížová zelenina.
  • 00:46:06 – Izotiokyanáty ako struma.

Poďakovanie

Sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231716302750

Ako sa vyrába Sulforaphane?

Zahrievanie znižuje aktivitu proteínu epitiospecifikátora a zvyšuje tvorbu sulforafanu v brokolici

abstraktné

Sulforaphane, izotiokyanát z brokolice, je jedným z najsilnejších antikarcinogénov pochádzajúcich z potravín. Táto zlúčenina sa v neporušenej zelenine nevyskytuje, ale vzniká z jej glukozinolátového prekurzora, glukorafanínu, pôsobením myrozinázy, enzýmu tioglukozidázy, pri drvení alebo žuvaní tkaniva brokolice. Množstvo štúdií však preukázalo, že výťažok sulforafanu z glukorafanínu je nízky a že nebioaktívny nitrilový analóg, nitril sulforafanu, je primárnym produktom hydrolýzy, keď sa rastlinné tkanivo rozdrví pri teplote miestnosti. Nedávne dôkazy naznačujú, že v Arabidopsis je tvorba nitrilu z glukozinolátov riadená proteínom citlivým na teplo, epitiošpecifikačným proteínom (ESP), nekatalytickým kofaktorom myrozinázy. Naším cieľom bolo preskúmať účinky zahrievania ružičiek a klíčkov brokolice na tvorbu sulforafanu a sulforafannitrilu, určiť, či brokolica obsahuje aktivitu ESP, potom korelovať zmeny v aktivite ESP, obsahu sulforafanu a bioaktivite, ktoré sú závislé od tepla, merané indukciou detoxikačný enzým fázy II chinónreduktáza (QR) v bunkovej kultúre. Zahriatie čerstvých ružičiek brokolice alebo brokolicových klíčkov na 60 °C pred homogenizáciou súčasne zvýšilo tvorbu sulforafanu a znížilo tvorbu nitrilu sulforafanu. Významná strata aktivity ESP bola paralelná s poklesom tvorby sulforafannitrilu. Zahriatie na 70 �C a vyššie znížilo tvorbu oboch produktov v ružičkách brokolice, ale nie v klíčkoch brokolice. Indukcia QR v kultivovaných bunkách myšacieho hepatómu Hepa lclc7 paralelne so zvýšením tvorby sulforafanu.

 

Predhriatie ružičiek a klíčkov brokolice na 60 °C výrazne zvýšilo myrozinázou katalyzovanú tvorbu sulforafanu (SF) v extraktoch rastlinného tkaniva po rozdrvení. Súviselo to so znížením tvorby nitrilu sulforafanu (SF nitril) a aktivity epitiošpecifikačného proteínu (ESP).

Kľúčové slová: Brokolica, Brassica oleracea, Cruciferae, Rakovina, Antikarcinogén, Sulforaphane, Sulforaphane nitril, Epitiospecifier proteín, Chinonreduktáza

Na záver, sulforafan je fytochemikália nachádzajúca sa v brokolici a inej krížovej zelenine. Nekontrolované množstvo oxidantov spôsobené vnútornými aj vonkajšími faktormi môže v ľudskom tele spôsobiť oxidačný stres, ktorý môže v konečnom dôsledku viesť k rôznym zdravotným problémom. Sulforaphane môže aktivovať produkciu Nrf2, transkripčného faktora, ktorý pomáha regulovať ochranné antioxidačné mechanizmy, ktoré riadia odpoveď buniek na oxidanty. Rozsah našich informácií je obmedzený na chiropraktické a zdravotné problémy chrbtice. Ak chcete prediskutovať túto tému, neváhajte sa opýtať Dr. Jimeneza alebo nás kontaktujte na adrese�915-850-0900 .

Kurátorom je Dr. Alex Jimenez

Odkazované z: Sciencedirect.com

Zelené tlačidlo Zavolať teraz H .png

Ďalšia téma diskusie:�Akútna bolesť chrbta

Bolesti chrbta�je jednou z najčastejších príčin invalidity a vymeškaných dní v práci na celom svete. Bolesti chrbta sú druhým najčastejším dôvodom návštevy lekára, prevyšujú ho iba infekcie horných dýchacích ciest. Približne 80 percent populácie aspoň raz za život zažije bolesť chrbta. Chrbtica je komplexná štruktúra pozostávajúca z kostí, kĺbov, väzov a svalov, okrem iných mäkkých tkanív. Z tohto dôvodu môžu zranenia a/alebo zhoršené stavy, ako naprherné disky, môže nakoniec viesť k príznakom bolesti chrbta. Športové zranenia alebo zranenia pri automobilových nehodách sú často najčastejšou príčinou bolesti chrbta, niekedy však môžu mať aj tie najjednoduchšie pohyby bolestivé následky. Našťastie alternatívne možnosti liečby, ako je chiropraktická starostlivosť, môžu pomôcť zmierniť bolesť chrbta pomocou úprav chrbtice a manuálnych manipulácií, čo v konečnom dôsledku zlepšuje úľavu od bolesti.

blogový obrázok kresleného papierového chlapca

EXTRA EXTRA | DÔLEŽITÁ TÉMA: Odporúčaný El Paso, TX Chiropraktik

***